ACEI临床应用进展

LOGO临床应用进展及安全性临床药师何梅ACEI吸收口服血液组织生物利用度组织亲和力组织贮留能力分布排泄组织ACE是ACEI治疗的重要靶点CompanyLogo目录ACEI药理学基础1临床应用进展2ADR和禁忌症3应用要点4传统ACEI作用示意图血管紧张素原血管紧张素Ⅰ血管紧张素Ⅱ血管收缩外周阻力增加血压上升ACEIACE心室/主动脉肥厚降低顺应性肝脏醛固酮水钠潴留肾素肾缓激肽失活肽PGNO血管扩张血压下降激肽原肽链内切酶血管舒张抗增殖无活性肽Ang–(1-5)Ang-(1-7)AT(1-7)受体ACEACE血管紧张素原肾素AngIAngIIAT1受体血管收缩增殖基质形成醛固酮分泌血管扩张抗增殖凋亡？血管完整性PAI-1AT2受体AT3受体AT4受体PepineCJ.VascularBiology2002;Vol2,No.11-8.新机制ARB优于ACEI?筛选ACEIARB随机化Kennethetal.,AJH.2004;17.793-801MON-SL-0001-0109-0110空白对照胆汁淤积型大鼠卡托普利雷米普利依贝沙坦氯沙坦空白对照100mg/kg10mg/kg10mg/kg15mg/kg安慰剂新机制CompanyLogo血管紧张素Ⅰ血管紧张素ⅡACEI旁路•当长期应用ACEI，机体可能代偿性增加旁路路径生成血管紧张素2，这时就只有ARB能全面阻断ANG2的作用。一些小规模的临床试验也得到了类似的结果。但目前没有证据表明ACEI对心肾的保护作用存在血管紧张素2逃逸现象。•当长期应用ACEI，机体可能代偿性增加旁路路径生成血管紧张素2，这时就只有ARB能全面阻断ANG2的作用。一些小规模的临床试验也得到了类似的结果。但目前没有证据表明ACEI对心肾的保护作用存在血管紧张素2逃逸现象。当长期应用ACEI，机体可能代偿性增加旁路路径生成血管紧张素2，这时就只有ARB能全面阻断ANGⅡ的作用。一些小规模的临床试验也得到了类似的结果。但目前没有有力证据表明ACEI对心肾的保护作用存在血管紧张素2逃逸现象。CompanyLogo作用靶点组织中的ACE占90~99%体内ACE循环中的ACE占1~10%CompanyLogo组织ACE是ACEI治疗的重要靶点组织RAAS激活后，其所产生的AngII、醛固酮等促进血管壁增殖肥厚，心肌肥厚、纤维化，肾小球内高压，占总RAAS的85%～90%之多。所以，组织ACE是ACEI治疗的重要靶点，对组织ACE抑制作用的不同会决定ACEI的临床效果。CompanyLogoACEI在血浆和组织中的亲和力排序CompanyLogo高亲和力的ACEI可更好改善患者血管内皮功能BAFF实验试验提示，不同的ACEI对内皮功能的影响不同，高组织亲和力的ACEI改善内皮功能优于低组织亲和力的ACEI。高亲和力ACEI具有良好的靶器官保护作用对HOPE和EUROPA试验的分析表明，ACEI长期治疗可使心脑血管高危患者的心血管死亡、心肌梗死、卒中、和心搏骤停等终点或复合终点均较安慰剂组显著降低或改善高亲和力ACEI具有良好的靶器官保护作用高亲和力ACEI具有良好的靶器官保护作用CompanyLogo高亲和力ACEI具有良好的靶器官保护作用试验结果表明,长期应用ACEI对靶器官有保护作用。（如逆转左室肥厚及左室重塑等所需时间约1年左右，而减少心血管事件、心血管死亡大约需2年左右(如EUROPA研究)），长期坚持治疗能进一步带来益处;所需ACEI剂量亦常为降压剂量的2倍到4倍。CompanyLogo高亲和力ACEI具有良好的靶器官保护作用用药中重视三个RD原则：1、选择合适的ACEI（RightDrug）2、选择合适的剂量（RightDosage）3、选择合适的疗程（RightDuration）CompanyLogoCompanyLogoACEI的临床应用肾保护肝保护心血管心力衰竭：无症状左室收缩功能异常舒张性心力衰竭瓣膜性心脏病心力衰竭急性心肌梗死非ST段抬高的急性心肌梗死（NSTEMI）降低系统高血压减少蛋白尿排泄延缓肾损害进展延缓肝纤维化降低门脉高压肝肾综合症肝癌CompanyLogo•高血压高脂蛋白血症糖尿病动脉粥样硬化血管内皮损伤冠状动脉病变脑血管病变心肌缺血冠脉血栓形成心肌梗死心肌丧失心室重塑心室扩大心力衰竭死亡RAS系统在整个心血管事件链中起到重要作用面对衰竭的心脏……CompanyLogo正性肌力药物可以改善症状……CompanyLogo利尿剂和血管扩张剂可以改善症状……CompanyLogo神经内分泌抑制剂改善长期预后……CompanyLogoCompanyLogoACEI临床应用指南JNC72003ESC/ESH2003ESC/ESH2007心力衰竭心肌梗死后冠心病高危糖尿病慢性肾病预防中风复发心力衰竭心肌梗死后左室功能障碍非糖尿病肾病1型糖尿病肾病蛋白尿心力衰竭心肌梗死史左室功能不全左室肥厚颈动脉动脉硬化代谢综合症心房颤动（复发）糖尿病非糖尿病肾病蛋白尿/微量白蛋白尿CompanyLogoACEI的肾保护作用临床应用：1、降低系统高血压尿蛋白1g/d时，血压应降至130/80mmHg尿蛋白＞1g/d时，血压应降至125/75mmHg。此时，ACEI（或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂）应为首选降压药。2、减少尿蛋白排泄一般而言，蛋白尿较重时ACEI降尿蛋白效果更好，可减少尿蛋白30～50％。糖尿病及高血压患者，从尿白蛋白排泄率增高开始即应该应用ACEI。3、延缓肾损害进展还能通过减少肾脏细胞外基质蓄积（减少产生，促进降解），拮抗肾小球硬化及肾间质纤维化而延缓肾损害进展。这一疗效已被许多临床循证医学试验验证。——2005《血管紧张素转换酶抑制剂在肾脏病中正确应用的专家建议》CompanyLogoACEI的肾保护作用伴有重度肾功能减退的患者能否使用ACEI?CompanyLogo美国俄亥俄州立大学Hebert教授在对该研究的述评中提出:“现在应该是改变ACEI治疗慢性肾功能不全策略的时候了”。ACEI在在肝病中的作用CompanyLogoCompanyLogo血管紧张素Ⅱ在肝病中的作用AngⅡHSCTGF-β肌成纤维细胞增殖分泌胶原等细胞外基质肝纤维化交感N门脉高压HRS越来越多的研究提示ACE在HCC的诊断中的价值ACEI在在肝病中的作用尽管研究还不成熟。但所有的实验都表明ACEI优于安慰剂，且效果存在差异。有研究显示依那普利抗纤维化效果优于卡托普利，这与我们前面了解的ACEI组织亲和力排序是吻合的，而且，已有实验证实肝脏存在局部的RAAS,并与肝纤维化密切相关，而血浆RAAS水平与肝纤维化无关。（证据水平1C）CompanyLogo咳嗽低血压急性肾功衰蛋白尿ADR及处理高钾血症血管性水肿胎儿畸形CompanyLogoADR及处理1.咳嗽通常发生在用药1周至数月之内，程度不一，夜间更为多见。慢性咳嗽者，ACEI可能使之加重，应慎用ACEI。咳嗽较重的患者有时需要停药，停药后干咳一般在1周内基本消失。,并可改用ＡｎｇⅡ受体阻滞剂。ADR及处理2.低血压少数患者发生有症状的低血压，特别是在首剂给药或加量之后。最常见于使用大剂量利尿剂后、低钠状态、慢性心力衰竭等高血浆肾素活性的患者。防止方法:①从小剂量开始给药②先停用利尿剂1～2ｄ,以减少患者对ＲＡＳ的依赖性。多数患者经适当处理后仍适合应用ＡＣＥ抑制剂长期治疗。CompanyLogoCompanyLogoADR及处理3.高钾血症较常见于慢性心力衰竭、老年、肾功能受损、糖尿病、补充钾盐或合用保钾利尿剂、肝素或非甾体类抗炎药物（NSAIDs）的患者。ＡＣＥ抑制剂应用后1周应复查血钾,如血钾≥6.0ｍｍｏｌ/Ｌ,找出高血钾的原因和限制钾摄入，必要时应停用ＡＣＥ抑制剂。ADR及处理4.肾功能恶化（1）急性肾功能衰竭急性肾功能衰竭多发生于心力衰竭患者过度利尿、血容量低下、低钠血症、双侧肾动脉狭窄、孤立肾而肾动脉狭窄以及移植肾或合用非甾体类抗炎制剂者。老年心力衰竭患者以及原有肾脏损害的患者特别需要加强监测。CompanyLogoCompanyLogoADR及处理肌酐上升过高（升幅30%~50%）为异常反应，提示肾缺血，应停药，寻找缺血病因并设法排除（减少利尿剂剂量,肾功能通常会改善，不需要停用ＡＣＥ抑制剂。如因液体潴留而不能减少利尿剂剂量,权衡利弊以“容忍”轻、中度氮质血症,维持ＡＣＥ抑制剂治疗为宜。）待肌酐正常后再用。肾功能异常患者使用ACEI，以选择经肝肾双通道排泄的ACEI为好。肌酐265µmol/L患者应用ACEI，尚有争论。（2）.蛋白尿ACEI也可引起蛋白尿（罕见）。ADR及处理6.血管性水肿罕见，但有致命危险。症状不一，从轻度胃肠功能紊乱（恶心，呕吐，腹泻，肠绞痛）到发生喉头水肿而呼吸困难及死亡，多发生在治疗第1个月内。停用ACEI后几小时内消失。由于可能是致命性的,因此如临床上一旦疑为血管神经性水肿,患者应终生避免应用所有的ＡＣＥ抑制剂。ADR及处理7.胎儿畸形妊娠中晚期孕妇服用ACEI可引起胎儿畸形，包括羊水过少、肺发育不良、胎儿生长延缓、肾脏发育障碍、新生儿无尿及新生儿死亡等。新近报道提示，妊娠首3月中服用ACEI也有可能引起胎儿畸形。CompanyLogo禁忌症血管性水肿、ACEI过敏，妊娠和双侧肾动脉狭窄为ACEI绝对禁忌证。以下情况慎用：（1）ACEI治疗期间发生有症状低血压（收缩压90mmHg）时，需经其他处理，待血液动力学稳定后再决定是否应用ACE抑制剂。若患者无症状仍可使用。（2）血钾升高到6.0mmol/l（3）血肌酐水平显著升高[265μmol/L(3mg/dl)]。商品名半衰期经肾代谢%标准给药方案肾功衰时给药巯基类卡托普利开博通2h9512.5~100mg,tid6.25~12.5mg,tid羧基类贝那普利洛汀新11h885~40mg,qd**2.5~20mg,qd**赖诺普利捷赐瑞12h705~40mg,qd2.5~20mg,qd依那普利依那普利11h885~40mg,qd**2.5~20mg,qd**雷米普利瑞泰13~17h602.5~10mg,qd**1.25~5mg,qd**咪达普利达爽8h2.5~10mg,qd*1.25~5mg,qd**培哚普利雅施达3~10h754~8mg,qd1~2mg,qd磷酸基类福辛普利蒙诺12h5010~40mg,qd10~40mg,qdACEI分类及用法应用要点（1）从小剂量开始，如能耐受，每3~7d将剂量翻倍。ACE抑制剂的目标剂量不根据患者治疗反应来决定，只要患者能耐受，可一直增加到最大耐受量，达到最大耐受量后，即可长期维持应用（证据级别1A）（3）目前或以往有液体潴留的患者，ACEI须与利尿剂合用，且ACEI起始治疗前需注意利尿剂已维持在最合适剂量。如无液体潴留时亦可单独应用。（证据级别1A）（4）ACEI一般与β-受体阻滞剂合用，因二者有协同作用。(1B)应用要点（5）起始治疗后1~2周内应监测肾功能和血钾，以后定期复查。患者教育：1）疗效在数周或数月后才出现，即使症状未见改善，仍可降低疾病进展的危险性。（证据级别1B）2）不良反应可能早期就发生，但不妨碍长期应用●ACE抑制剂需无限期、终生应用。小结ACEI肾保护肝保护ADR和禁忌症药理学基础心血管LOGO