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心力衰竭新药血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂ARNI100问什么是诺欣妥®？Q2A:诺欣妥®概览1.BlochandBasile.JClinHypertens2010;12:809–12.2.Guetal.JClinPharmacol2010;50:401–14.3.LangenickelandDole.DrugDiscovToday:TherStrateg012;9:e131–9.4.Fengetal.TetrahedronLett2012;53:275–6.•诺欣妥®是一种新型药物，可同时抑制NEP和阻断AT1R1-3•诺欣妥®是以下两种成分以1:1摩尔比例结合而成的盐复合物：2,3‒沙库巴曲–一种前体药物，进入体内后代谢成活性NEP抑制剂LBQ657‒缬沙坦–AT1R阻断剂注：AT1R=血管紧张素1型受体；ARNI=血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂；NEP=脑啡肽酶诺欣妥®首个血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂(ARNI)诺欣妥®的3D结构1诺欣妥®是复方制剂吗？Q3诺欣妥®—盐复合物1两种单一药物或其钠盐的物理性混合2经化学反应合成无化学反应参与单一熔点(138℃)其熔点在两种药物熔点范围可分解为1:1摩尔比的沙库巴曲与缬沙坦物理混合物根据两种组分各自的称量制备，不同批次间两种药物的占比存在差异(不一定为1:1的比例)是一种新型盐复合物晶体，并非两种成分的物理性混合形成的单片复方制剂诺欣妥®概览A:11.Fengetal.TetrahedronLett2012;53:275–6.2.Jayasheel.PerspectClinRes2010;1:120–3.诺欣妥®中有多少缬沙坦?其中的缬沙坦与市面上其它缬沙坦制剂等效吗?Q4A:•诺欣妥®50mg中包含的26mg缬沙坦，等效于其他上市缬沙坦制剂中的40mg•诺欣妥®100mg中包含的51mg缬沙坦，等效于其他上市缬沙坦制剂中的80mg•诺欣妥®200mg中包含的103mg缬沙坦，等效于其他上市缬沙坦制剂中的160mgErdosEG,etal.FASEBJ.Feb1989;3(2):145-151.剂量和给药方案2为什么不能将单一阻断脑啡肽酶作为治疗靶点？沙库巴曲为什么不能单独使用?Q5•人类使用多种脑啡肽酶抑制剂的单一疗法显示出不一致的结果1-3•脑啡肽酶可代谢血管紧张素，如ANGII4-5，单一抑制脑啡肽酶无效是因为其增强了RASS的活性•因此，抑制脑啡肽酶的同时必须阻滞RAAS6A:1.Bayes-GenisA,etal.CurrHeartFailRep.Aug2016;13(4):151-157.2.VolpeM.InternationalJournalofCardiology.20Oct2014;176(3):630-639.3.VonLuederTG,etal.PharmacologyandTherapeutics.October2014;144(1):41-49.4.ErdosEG,etal.FASEBJ.Feb1989;3(2):145-151.5.StephensonSL,etal.BiochemJ.Jan011987;241(1):237-247.6.McMurrayJJ.EurJHeartFail.Mar2015;17(3):242-247.作用机制3诺欣妥®的作用机制？Q6A:作用机制•沙库巴曲缬沙坦可同时抑制脑啡肽酶、阻断AT1受体1-3•此外，脑啡肽酶与血管紧张素II的减少相关，因此，同时抑制RAAS可抵消抑制脑啡肽酶造成的血管紧张素II水平增加4-531.Bloch,M.J,etal.JClinHypertens(Greenwich)2010;12(10):809-812.2.Gu,J,etal.JClinPharmacol2010;50(4):401-414.3.Feng,L,etal.TetrahedronLetters2012;53(3):275-276.4.Pandey,K.N.JAmSocHypertens2008;2(4):210-226.5.Schrier,R.W,etal.KidneyInt2000;57(4):1418-1425.诺欣妥®的作用机制？Q7A:作用机制血管舒张↓血压↓交感神经活性↓醛固酮分泌↓心肌纤维化↓心肌肥大↓利钠/利尿非活性片段ANP,BNP,CNP,其他血管活性肽AT1R血管收缩↑血压↑交感神经活性↑醛固酮分泌↑心肌纤维化↑心肌肥大↑水钠潴留血管紧张素原(肝脏分泌)AngIAngIIRAAS沙库巴曲缬沙坦沙库巴曲(AHU377;前体药物)抑制增强LBQ657(NEP抑制剂)OHOHNOHOO缬沙坦NNHNNNOOHO1.Bloch,M.J,etal.JClinHypertens(Greenwich)2010;12(10):809-812.2.Gu,J,etal.JClinPharmacol2010;50(4):401-414.3.Feng,L,etal.TetrahedronLetters2012;53(3):275-276.4.Pandey,K.N.JAmSocHypertens2008;2(4):210-226.5.Schrier,R.W,etal.KidneyInt2000;57(4):1418-1425.3同时阻断脑啡肽酶和AT1受体的原理是什么?Q8A:作用机制1.Gu,J,Noe,etal.JClinPharmacol2010;50(4):401-414.2.Mangiafico,S.EurHeartJ2013;34(12):886-893c.•诺欣妥®通过抑制脑啡肽酶和阻断AT1受体，发挥增强NPs在内的血管活性肽的有利作用，同时削弱RAAS长期过度激活引发的有害作用1-2。因此，诺欣妥®被认为可在HF患者神经激素调节过程中发挥积极作用3分解诺欣妥®的特异性酯酶是什么？分解的位点在哪里？Q9A:•沙库巴曲主要被肝脏中的酯酶羧酸酯酶1(CES-1)代谢为活性产物LBQ657ShiJ,etal.DrugMetabDispos.Apr2016;44(4):554-559.药代动力学4诺欣妥®和他汀可以同时使用吗?Q10A:•诺欣妥®增加OATP1B1和OATP1B3底物(例如阿托伐他汀类药物)全身暴露量。当诺欣妥®与辛伐他汀合用时，未观察到相互作用1•PARADIGM-HF研究中，他汀类药物和诺欣妥®联合治疗的患者未被排除2。诺欣妥®和依那普利两组患者服用他汀类药物患病率在随机分组时相似(约56％)，之后两组均有所增加，时至第3年约为60％2•在PARADIGM-HF研究中尚未观察到使用诺欣妥出现横纹肌溶解症或他汀类相关肌肉毒性风险增加的情况3。接受诺欣妥和他汀类药物联合治疗的2369例患者中，他汀类药物相关不良事件(AEs)无显著增加1.McMurrayJJV,etal.NewEnglandJournalofMedicine.2014;371(11):993-1004.2.AyalasomayajulaS,etal.EurJDrugMetabPharmacokinet.Apr2017;42(2):309-318.3.AyalasomayajulaS,etal.JournalofClinicalPharmacyandTherapeutics.01Aug2016;41(4):424-431.药物相互作用5临床试验中包括心梗后患者吗?Q11A:•诺欣妥®疗效/安全性试验中，排除首次随访前3个月内有心梗(MI)病史的患者•在首次研究随访前有心梗病史3个月的患者可纳入诺欣妥®疗效/安全性试验，其中诺欣妥®组有心梗病史的患者比例为43.4%，依那普利组比例为43.1%•PARADIGM-HF研究中，在所有预先设定的亚组分析(包括基线风险，缺血性心肌病，LVEF，背景治疗)中，诺欣妥®相对依那普利的优势保持一致1-4。心梗后患者推荐的起始剂量和滴定时间表相同1.McMurrayJJV,etal.NewEnglandJournalofMedicine.2014;371(11):993-1004.2.OkumuraN,etal.CircHeartFail.Sep2016;9(9).3.SimpsonJ,etal.JAmCollCardiol.Nov102015;66(19):2059-2071.4.SolomonSD,etal.JACCHeartFail.Oct2016;4(10):816-822.特殊人群用药6诺欣妥®可用于接受透析或血液透析的患者吗？Q12A:•没有对接受透析治疗且使用诺欣妥®的患者进行过研究•重度肾损伤(eGFR30mL/min/1.73m2)，可用数据有限，建议慎用•终末期肾病患者没有使用诺欣妥®经验，不推荐使用Sacubitril/valsartan(Entresto®)CoreDataSheetVersion1.2.Releasedate:10-Jul-2017.特殊人群用药6射血分数从≤40%降低到≤35%的理由是什么?Q13A:研究理论和设计•在其他纳入标准适合时，最初的纳入标准为LVEF≤40％。然而，方案修订后将其改为LVEF≤35％，以便纳入更多情况更严重的患者，以期达到与原计划一致的发病率和死亡率(2011年EMPHASIS研究结果发表之后，指南将MRA引入HFrEF治疗)1,2•PARADIGM-HF试验中LVEF分布情况：EF值例数百分比≤35%747888.6%35%96311.4%1.McMurrayJJV,etal.NewEnglandJournalofMedicine.2014;371(11):993-1004.2.ZannadF,etal.NewEnglandJournalofMedicine.2011;364(1):11-21.7如果PARADIGM-HF研究的入选标准为II-IV级，为什么基线特征和亚组分析中要列出NYHAI级患者？Q14A:研究理论和设计•PARADIGM-HF研究包括筛查期，单盲导入期和随机双盲治疗期1。PARADIGM-HF研究筛查时要求纳入的患者为NYHAII-IV级1•尽管筛查期间入组的患者有NYHA均为II级以上，但有些患者NYHA分级在单盲导入期有所改善，根据基线特征进行随机分组时，有些患者已得到改善，被分类为NYHAI级患者21.PackerM,etal.Circulation.Jan062015;131(1):54-61.2.MERIT-HFInvestigators.Lancet.Jun121999;353(9169):2001-2007.7为什么PARADIGM-HF研究中选择从NYHAII级患者中开始治疗？Q15A:研究理论和设计•NYHAII级患者依旧保持高死亡风险1-2•PARADIGM-HF研究，纳入了接受当前标准治疗的患者，22.6%(1546/6853)的患者在研究期间死亡。在死亡患者中，64.9%(1003/1546)是NYHAII级患者(表1)1•随机分组时NYHAII级患者，沙库巴曲缬沙坦较依那普利降低主要终点风险(19.3%vs25.4%;HR0.74;95%CI0.66,0.82)1•PARADIGM-HF研究中，死亡的原因可分为HF(N=331)，猝死(N=561)，其他CV死亡[未归因于泵衰竭或猝死的CV死亡](N=359)，非CV死亡(N=295)1。猝死占CV死亡人数的44.8%，其次为心衰，占26.5%。大多数猝死(63.1%;354/561)发生在NYHAII级患者中(表2)21.MERIT-HFInvestigators.Lancet.Jun121999;353(9169):2001-2007.2.DesaiAS,etal.EuropeanHeartJournal.2015.7为什么PARADIGM-HF研究中选择从NYHAII级患者中开始治疗？QA:研究理论和设计特征研究结束时存活的患者N=6853 n (%)研究期间死亡的患者N=1546 n (%)P值NYHA