CMML

CMML诊治进展内容•定义•诊断•危险分层•治疗方案的选择MDS/MPN的WHO分型•CMML•不典型CML（BCR-ABL阴性）•JMML（幼年型慢性粒单核细胞白血病）•不能分类的MDS/MPN（RARS-T，伴有显著血小板增多的难治性贫血伴环形铁幼粒细胞）CMML定义CMML（慢性粒单核细胞白血病）是一种骨髓造血干细胞的克隆性疾病，其特征为外周血中单核细胞持续性增多（1×109/L），或10%至少三月，骨髓表现兼有MDS和MPN的特点。内容•定义•诊断•危险分层•治疗方案的选择临床特点•MDS表现⁻贫血导致的虚弱、呼吸困难⁻容易感染⁻出血少见•MPN表现⁻体重显著下降⁻盗汗⁻由脾肿大引起的左上腹疼痛形态学特点（外周血）•外周血单核细胞常＞1×109/L,通常为2～5×109/L,但也可＞80×109/L；•单核细胞一般为成熟细胞,形态不典型,可表现为异常颗粒，核分叶或染色质异常；•大部分患者出现粒细胞生成障碍.形态学特点（骨髓）•＞75%的病例骨髓增生极度活跃,也可增生正常或低增生性；•粒细胞增生障碍、血小板增生障碍、小巨核细胞、巨核细胞核分叶异常（发生于80%的患者中）；•单核细胞增生难以评价，需要借助细胞化学和免疫组化单核细胞增多，形态学正常（外周血）CMML-1(BM)CMML-2(BM)外周血（A、B)和骨髓（C、D)涂片前单核细胞和异常单核细胞很难区分前单核细胞胞质浅灰，散在少量淡紫色颗粒，点状分布核染色质单核细胞异常，染色质密度加深，核卷曲、折叠，胞质颜色加深单核细胞的细胞核、细胞质异常（外周血）免疫表型•外周血与骨髓细胞通常表达粒-单核细胞系抗原，例如CD33与CD13，不同程度表达CD14、CD68与CD64•CD34（+）细胞比例增多与向急性白血病早期转化有关•有时可见CD56过表达、CD2异常表达、HLA-DR,CD13,CD15,和CD36低表达组织病理学•粒系增生•红系前体细胞增多•骨髓轻、中度纤维增生（见于30%病例）组织切片的免疫组化•与细胞化学和流式细胞术相比敏感性相对较差•最可靠的标记：CD68R,CD163•单核细胞：溶菌酶（+）CAE（-）粒细胞：溶菌酶（+）CAE（+）CMML的WHO诊断标准持续性外周血单核细胞＞1×109／LPh染色体或BCR-ABL融合基因PDGFRA或PDGFRB基因融合(在有嗜酸性粒细胞增多的病例中要特别加以排除)＞3个月外周血和骨髓原始细胞＜20%以下至少符合一项•(a)一系或一系以上髓系细胞发育异常•(b)骨髓造血细胞有获得性、克隆性染色体或分子遗传学异常•(c)排除了其他所有引起单核细胞增多的原因(感染、炎症或恶性肿瘤)•CMML-1：外周血原始细胞（包括前单核细胞）＜5%，骨髓原始细胞＜10%•CMML-2:外周血原始细胞5%～19%或骨髓原始细胞10%～19%，或原始细胞计数20%而Auer小体阳性。外周血单核细胞增多的鉴别诊断图解外周血单核细胞绝对计数增多1×109/L伴有其他外周血异常或恶性血液病史或全身化疗史骨髓活检检查是否患CMML或其他髓系肿瘤排除感染因素或自身免疫病单核细胞增多持续3个月以上检查外周血BCR-ABL,或FISH检查（9:22）PDGFRA和PDGFRB骨髓活检其他髓系肿瘤或原始细胞20%(诊断为AML)外周原始细胞5%，骨髓原始细胞10%外周原始细胞5-19%，骨髓原始细胞10-19%KITD816V突变，排除SM染色体异常-7q(3.7-8.5%)+8（4.1-7.8%）存在3种或3种以上染色体异常的复杂核型（4.4-6.3%）+21（1-2%）-17（1-2%）Del(5q)（1.5%）Del(20q)（0.7-1%）•CMML患者中尚未发现特异性染色体异常•较常见的染色体异常包括：染色体异常危险分组110/414(27%)的患者存在细胞遗传学改变多变量分析生存分析和AML进展分析低危组:正常核型或-Y为单一的染色体异常，5年OS:35%中危组:所有其他染色体异常，5年OS:26%高危组:+8或7号染色体异常或复杂核型，5年OS:4%SuchE,CerveraJ,CostaD,etal.Cytogeneticriskstratificationinchronicmyelomonocyticleukemia.Haematologica.2011;96(3):375-383.粒单核细胞克隆性增生疾病进展分子突变大约40-50%的CMML患者携带TET2突变，该突变为患者以粒单核细胞克隆为主要表现的标志物生物学和临床学意义突变基因携带体细胞突变患者所占的比例CBL突变为患者以粒单核细胞克隆为主要表现的标志物，但是该突变对临床预后没有影响ASXL1突变存在于许多CMML患者中，与不良预后有关，并且是AML进展的一个危险因素RUNX1存在于1/4的CMML患者中，是AML进展的一个危险因素EZH2突变与不良预后有关临床意义尚未阐明临床意义仍不清楚MutationsofepigeneticmodifiersidentifiedinpatientswithMDS/MPNZhangSJetal.CurrHematolMaligRep,2012剪接体突变Yoshida,etall.Frequentpathwaymutationsofsplicingmachineryinmyelodysplasia.Nature2011;478(7367):64-9.SRSF2突变在CMML病例中更加常见，差别并不显著，但是具有统计学意义。SRSF2mutationandsAMLZhangSJ,etal.Blood.2012,MaySRSF2突变（是否能做为一个新的CMML诊断标记物？）•129/275(47%)患者有SRSF2突变•SRSF2突变与高年龄，不显著贫血和正常核型有关•SRSF2突变和EZH2突变相互排斥而与TET2突变相关联•SRSF2Pro95His突变对存在RUNX1突变的亚群带来良好的影响MeggendorferM,etal.Blood.2012,120:3080-8内容•定义•诊断•危险分层•治疗方案的选择危险评分系统IPSS评分方案不能用于CMML患者•MDS最早被提出来的IPSS评分系统包含了126个CMML患者•增生型CMML（WBC12×109/L)被排除在此分析之外，因为这些患者主要表现MPN而不是MDS目前常用的评分系统有•MDAPS(M.D.AndersonPrognosticScore)•新MDS模型MDAPS(M.D.AndersonPrognosticScore)以下每一项一分：血红蛋白＜120g/LALC＞2.5×109/L外周血IMC＞0%骨髓原始细胞≥10%ALC:绝对淋巴细胞计数IMC:未成熟粒细胞分组评分中位生存期(月)低危0-124中危-1215中危-238高危45危险分层新MDS模型可用于CMML伴粒细胞增多(WBC＞12×109/L)简化的MDS评分（0-15分）预后影响因素系数分数体力状态年龄血小板血红蛋白骨髓原始细胞核型：7号染色体异常或复杂核型（≥3种染色体异常）有输血史低危中危-1中危-2高危危险分层根据预后评分估计总生存期，分为4层生存期评分患者人数中位数，月3年6年CMML新的预后积分系统-CPSSSuchE,etal.Blood.2013Jan31CMML新的预后积分系统-CPSSSuchE,etal.Blood.2013Jan31CPSSOSSuchE,etal.Blood.2013Jan31CPSSAMLTransformationSuchE,etal.Blood.2013Jan31内容•定义•诊断•危险分层•治疗方案的选择治疗选择•良好的支持治疗•去甲基化药物治疗（阿扎胞苷和地西他滨）•细胞毒药物化疗•联合治疗•异基因造血干细胞移植去甲基化药物治疗去甲基化药物治疗Aribietal.Cancer2007;109:713–717.地西他滨治疗19例CMML患者，每个疗程分为三个不同的治疗阶段，总剂量都为100mg/m2CR:58%PR:0%HI:11%OS:19个月Wijermansetal.LeukRes2008;32:587–591.地西他滨治疗31例CMML患者，15mg/m2·4h，iv每天三次，(总剂量为135mg/m2每疗程)CR:10%PR:16%HI:19%OS:15个月Braunetal.Blood2011;118:3824–3831.地西他滨治疗31例CMML患者，20mg/m2治疗五天，每4周一疗程，至少三疗程CR:10%PR:21%HI:8%OS:23个月48%生存两年以上Costaetal.Cancer2011;117:2690–2696.阿扎胞苷治疗38例CMML患者，每4周75mg/m2·day治疗7天或100mg/m2·day治疗5天,CR:11%PR:3%HI:25%OS:12个月细胞毒药物治疗Watteletal.Blood1996;88:2480–2487.105例CMML患者口服羟基脲，1,000mg/天VS口服依托泊苷，150mg/周RR:60%vs36%OS:20monthsvs9monthsBeranetal.JClinOncol1999;17:2819–283027例CMML患者持续给药拓扑替康，1.25mg/m2和阿糖胞苷1.0g/m2·2h，持续5天CR:44%OS:9.4months死亡率:7%Quintas-Cardamaetal.Cancer2006;107:1525–1529.32例CMML患者口服9-硝基-喜树碱,2mg/m2·天，每周5天CR:11%PR:16%OS:12months耐受良好异基因造血干细胞移植EGBMT283例患者245(93%)例患者成功植入III/IV期急性GVHD:85/258(30%)慢性GVHD:58/102(57%)25%患者复发OS:42%DFS:38%Eissaetal.BiolBloodMarrowTransplant2011;17:908–915.85例患者（1986-2008年）81(95%)例患者成功植入III/IV期急性GVHD:21/81(26%)慢性GVHD:37(44%)10年无复发生存率:40%异基因造血干细胞移植•何种患者适合移植•非清髓性移植•预处理方案•供者来源•移植时机•移植相关的死亡率和复发率推荐规范细胞毒药物化疗羟基脲仍然是治疗的基础药物患者伴WBC计数升高(≥13×109/L)去甲基化药物治疗患者RRs为40-70%临床试验药物治疗.愿意参加试验患者的最佳治疗方案造血干细胞移植患者RRs为17-50%，治疗相关性死亡率为12to52%.患者年龄高达65-70岁，有合适的供者RIC能够提高OS,andRFS新型药物单独用药或与去甲基化药物联合用药核苷类似物,免疫调节剂,组蛋白去乙酰化酶抑制剂目前正处在积极的研究中推荐规范联合治疗药物治疗展望如何预测达珂疗效，如何维持疗效•分子突变-TET2，EZH2等•细胞遗传学-5和7号染色体异常，复杂核型•年龄•行为状态•循环原始细胞•输血依赖•达珂治疗可消除异常的分子遗传学异常