运动障碍性疾病

第十二章运动障碍性疾病概述第十二章运动障碍性疾病第一节帕金森病第二节小舞蹈病第三节亨廷顿病第四节肝豆状核变性第五节肌张力障碍第六节其他运动障碍性疾病运动障碍性疾病(movementdisorders),又称为锥体外系疾病(extrapyramidaldiseases)一组以随意运动迟缓、不自主运动、肌张力异常和姿势步态障碍等运动症状为主要表现的神经系统疾病，大多与基底节病变有关定义概述皮质—皮质环路黑质—纹状体环路纹状体—苍白球环路尾状核壳核苍白球丘脑底核黑质概述与疾病有关的解剖结构基底核神经纤维环路概述与疾病有关的解剖结构基底节病变所表现的姿势与运动异常被称作锥体外系症状分为三类，即肌张力异常（过高或过低）运动迟缓异常不自主运动（震颤、舞蹈症、投掷症、手足徐动症、肌张力障碍）一般没有瘫痪，感觉及共济运动也不受累概述基底节常见病变黑质-纹状体多巴胺能通路病变纹状体、丘脑底核病变肌强直少动多动肌张力低下帕金森综合征投掷症舞蹈症概述基底节常见病变Parkinson’sDisease第一节帕金森病帕金森病：历史回顾1、1817年：英国医生JamesParkinson报告6例，首次提出“震颤麻痹”，并专著对该病进行描述。2、J.M.Charcot（1877）：描述了PD语言、步态和智能障碍。3、F.W.Lewy（1913）：黑质胞浆内发现嗜酸性包含体，命名为路易（Lewy）小体。4、Hornykiewicz（1960）：发现纹状体DA递质浓度显著降低。5、Cotzias（1967）：应用左旋多巴（L-Dopa）治疗PD获显著疗效。6、Langston等（1983）：发现人工合成MPTP可导致PD。7、Polymeropoulos(1997)和Mizuno(1998)等：发现与PD相关的基因突变。掀起了PD基因研究热潮。MonographbyJamesParkinson1817AlzheimerdiseaseParkinsondisease我国65岁人群患病率为1000/10万，随年龄增加而升高，男性稍高于女性帕金森病（Parkinson’sdisease,PD）又名震颤麻痹，是一种常见于中老年的神经变性疾病，临床上以静止性震颤、运动迟缓、肌强直和姿势步态障碍为主要特征第一节帕金森病概述遗传因素病因/发病机制第一节帕金森病约10%有家族史，绝大多数为散发性，到目前已有6个与家族性帕金森病相关的致病基因被克隆环境因素第一节帕金森病MPTP（一种嗜神经毒1-甲基4-苯基1,2,3,6-四氢吡啶）在人和猴均可诱发典型的帕金森综合征MPTP在化学结构上与某些杀虫剂和除草剂相似，因此认为环境中与该神经毒结构类似的化学物质可能是帕金森病的病因之一病因/发病机制神经系统老化第一节帕金森病帕金森病主要发生于中老年人有资料显示30岁以后，随年龄增长，黑质多巴胺能神经元开始退行性变黑质多巴胺能神经元退行性变程度与发病有关病因/发病机制PD发病可能与多种因素有关,多种发病机制参与环境因素遗传因素生理老化自由基线粒体功能衰竭钙超载兴奋氨基酸细胞凋亡黑质DA能神经元死亡临床症状第一节帕金森病病因/发病机制组织病理第一节帕金森病黑质多巴胺能神经元及其他含色素的神经元大量丢失残留的神经细胞质内出现嗜酸性包涵体，即路易小体（Lewybody）主要表现两大病理特征病理/生化病理a.黑质萎缩b.正常对照Parkinson病a.黑质致密部Lewy体，H&Eb.改良Bielschowsky银染技术生化病理黑质多巴胺能神经元显著变性丢失黑质-纹状体多巴胺能通路变性纹状体多巴胺递质浓度显著降低（降低80%以上)临床症状多巴胺递质降低的程度与患者的症状严重度相一致第一节帕金森病病理/生化病理多巴胺拮抗乙酰胆碱纹状体多巴胺含量显著降低，造成乙酰胆碱系统功能相对亢进第一节帕金森病生化病理病理/生化病理多于60岁以后发病，偶有30岁以下发病者隐匿起病，缓慢进展一侧上肢同侧下肢对侧上肢及下肢第一节帕金森病临床表现主要临床特征——运动症状第一节帕金森病1．静止性震颤（statictremor）2．肌强直（rigidity）3．运动迟缓（bradykinesia）4．姿势步态障碍临床表现主要临床特征——非运动症状第一节帕金森病1．感觉障碍2．自主神经功能障碍3．精神障碍临床表现第一节帕金森病1.血、脑脊液常规检查均无异常2.CT、MRI检查亦无特征性改变3.功能性脑影像PET或SPECT检查有辅助诊断价值辅助检查示踪剂显影18F-多巴多巴胺递质合成减少125I-β-CIT多巴胺转运体（DAT），在疾病早期甚至亚临床期即能显示降低99mTc-TRODAT-1多巴胺转运体（DAT），在疾病早期甚至亚临床期即能显示降低123I-IBZMD2多巴胺受体功能显像其活性在早期呈失神经超敏，后期低敏PET检查第一节帕金森病辅助检查可能在少数家族性PD患者中发现基因突变第一节帕金森病基因检测辅助检查第一节帕金森病中国帕金森病诊断标准是中老年发病，缓慢进展性病程必备运动迟缓及至少具备静止性震颤、肌强直或姿势步态障碍中的一项左旋多巴治疗敏感具备上述条件可做出临床诊断诊断/鉴别诊断继发性帕金森综合征药物外伤感染中毒脑动脉硬化第一节帕金森病有明确病因可寻，如相关病史是鉴别诊断的关键诊断/鉴别诊断伴发于其他神经变性疾病的帕金森综合征第一节帕金森病常以强直、少动为主静止性震颤很少见对左旋多巴治疗不敏感所伴发的帕金森症状特点这类神经变性疾病有些有遗传性，有些为散发，除程度不一的帕金森症状外，还有其他症状诊断/鉴别诊断早期患者必需与下列疾病鉴别第一节帕金森病特发性震颤抑郁症脑血管病诊断/鉴别诊断（一）治疗原则1.综合治疗药物治疗手术治疗康复治疗心理治疗首选只能改善症状，不能阻止病情的发展第一节帕金森病治疗/预后2.用药原则不同患者的用药选择不仅要考虑病情特点，而且要考虑患者的年龄、就业状况、经济承受能力等因素。第一节帕金森病小剂量开始，缓慢递增—“剂量滴定”个体化治疗/预后延缓疾病进展、控制症状，并尽可能延长症状控制的年限，同时尽量减少药物的不良反应和并发症第一节帕金森病治疗的目标治疗/预后1.疾病修饰治疗目的神经保护、延缓疾病的发展，改善患者的症状药物单胺氧化酶B型抑制剂多巴胺受体激动剂司来吉兰维生素E辅酶Q10第一节帕金森病（二）药物治疗治疗/预后2.症状性治疗早期帕金森病治疗（Hoehn-YahrI-II级）第一节帕金森病疾病影响患者的日常生活和工作能力用药时机：尽早诊断，尽早治疗治疗/预后第一节帕金森病选药原则1）老年前期（65岁）患者且不伴智能减退2）老年期（≧65岁）患者或伴智能减退治疗/预后不伴智能减退的老年前期（65岁）患者第一节帕金森病①多巴胺受体激动剂②MAO-B抑制剂,或加用维生素E③复方左旋多巴+儿茶酚-氧位-甲基转移酶（COMT）抑制剂④金刚烷胺和/或抗胆碱能药：震颤明显而其他抗帕金森病药物效果不佳时，选用抗胆碱能药⑤复方左旋多巴：一般在①、②、④方案治疗效果不佳时加用出现认知功能减退，或因特殊工作之需，需要显著改善运动症状，复方左旋多巴也可作为首选治疗/预后伴智能减退的老年期（≧65岁）患者①首选复方左旋多巴，必要时可加用多巴胺受体激动剂、MAO-B抑制剂或COMT抑制剂②尽可能不使用苯海索，尤其是老年男性患者伴有前列腺增生，除非有严重震颤，应用其他药物效果不佳，也可酌情选用（个体化治疗）第一节帕金森病治疗/预后治疗药物第一节帕金森病1）抗胆碱能药2）金刚烷胺3）复方左旋多巴（苄丝肼左旋多巴、卡比多巴左旋多巴）4）多巴胺受体激动剂5）单胺氧化酶B抑制剂6）儿茶酚-氧位-甲基转移酶（COMT）抑制剂治疗/预后治疗药物—抗胆碱能药第一节帕金森病治疗/预后•作用：只对以震颤为主的早期病人有效•机制：乙酰胆碱抑制剂•药物：安坦(2-4mgtid)•副作用：口干、排尿障碍、扩瞳、心动过速、记忆减退、意识模糊等。对６５岁以上和闭角型青光眼、前列腺肥大、有认知障碍者禁用。治疗药物—金刚烷胺第一节帕金森病治疗/预后•1969年Schwab等使用•作用：早期病人的运动迟缓和震颤、或与左旋多巴联合用药，可出现耐受性。•机制：弱兴奋性氨基酸受体阻断剂。•药物：金钢烷胺(50-100mg,bidortid)•副作用：少，恶心、眩晕、网状青斑、失眠，可加重精神症状。肾功能减退时不用。忌急撤药。治疗药物—左旋多巴复合制剂第一节帕金森病治疗/预后•左旋多巴+多巴脱羧酶抑制剂是目前最有效的控制症状药物--“金标准”•作用：对各期病人均有效。但一般主张在病人出现姿势平衡障碍或工作受到影响时使用。它对运动迟缓和肌强直疗效好，对震颤亦有效。•机制：补充外源性多巴胺前体•药物：左旋多巴+苄丝肼=美多巴–左旋多巴+卡比多巴=帕金宁治疗药物第一节帕金森病治疗/预后普通剂型：美多巴：200mg左旋多巴+50mg苄丝肼复方左旋多巴：100mg左旋多巴+25mg苄丝肼左旋多巴控释剂：息宁200mg左旋多巴+50mg卡比多巴左旋多巴弥散型制剂或水剂100mg左旋多巴+25mg苄丝肼治疗药物—左旋多巴复合制剂治疗药物第一节帕金森病治疗/预后•治疗原则：–以小剂量缓慢开始，剂量应个体化（病人需求和生活质量），早期以每天总量不超过400mg为宜。–一般62.5-125mgbid，每2-4天后，加125mg/天，以达到能维持一般生活质量的最低剂量为维持剂量。–饭前1小时或饭后1.5小时服用。治疗药物—左旋多巴复合制剂治疗药物—多巴胺受体激动剂第一节帕金森病治疗/预后•作用：对早期病人可单用，也可与多巴制剂合用治疗中、晚期病人。引发异动症和症状波动的情况少，并可推迟和减少多巴制剂的使用。•机制：直接作用突触后多巴胺受体。•使用：应从小剂量开始，缓慢增加剂量，使用剂量应个体化。•副作用：消化道症状、体位性低血压、幻觉及意识模糊、发作性睡眠过多等。治疗药物—单胺氧化酶B抑制剂第一节帕金森病治疗/预后•作用：对早期病人可单用，也可与多巴制剂合用治疗中期病人。研究发现具有神经保护作用，对改善异动症和症状波动有利。•机制：抑制多巴胺的氧化降解，减少氧化自由基的生成。•使用：司来吉兰(selegiline)、丙炔苯丙胺(deprenyl)；5-10mg,两次／日(早、午）。•副作用：消化道症状、体位性低血压。失睡多见，故不宜晚上用。•与抗焦虑抑郁的药物要极为谨慎，以防发生5-HT综合征。（舍曲林、艾司西酞普兰）治疗药物—儿茶酚-氧位-甲基转移酶（COMT）抑制剂第一节帕金森病治疗/预后•作用：增加左旋多巴的生物利用度和作用时间，而不增加左旋多巴的峰值血桨浓度；可增加左旋多巴通过血脑屏障进入脑；•机制：抑制外周和／或中枢多巴的降解代谢，使血浆或脑内多巴胺明显增加；•适用症：出现剂末效应或“开-关”现象•药物：恩他卡朋(entacapone)：外周和中枢抑制剂，与左旋多巴同时服用，100mg或200mg,tid•腹泻、转氨酶升高、头痛等中期帕金森病治疗(Hoehn-YahrIII级)早期阶段首选多巴胺受体激动剂、司来吉兰或金刚烷胺/抗胆碱能药治疗的患者，发展至中期阶段时，应添加复方左旋多巴治疗首选低剂量复方左旋多巴治疗的患者，发展至中期阶段时，症状改善也不显著，此时应增加剂量，或添加多巴胺受体激动剂、司来吉兰或金刚烷胺，或COMT抑制剂第一节帕金森病治疗/预后晚期帕金森病治疗(Hoehn-YahrIV-V级)第一节帕金森病继续力求改善运动症状处理伴发的运动并发症和非运动症状治疗/预后治疗包括药物剂量、用法等治疗方案调整手术治疗（脑深部电刺激术）第一节帕金森病（1）运动并发症的治疗：运动并发症（症状波动和异动症）是晚期患者在治疗中最棘手的副作用治疗/预后症状波动治疗：①疗效减退或剂末恶化：可增加每日服药次数或增加每次服药剂量，或改用缓释剂，也可加用其他辅助药物②“开-关”现象：处理困难，可试用多巴胺受体激动剂第一节帕金森病治疗/预后第一节帕金森病异动症：不自主的