8-氨基糖甘类

第四节氨基糖苷类及多肽类抗生素（Aminoglycosidepolypeptidesantibiotics）一、氨基糖苷类抗生素的分类二、氨基糖苷类抗生素的共性三、主要氨基糖苷类抗生素的特点及应用四、多肽类抗生素讲授内容天然氨基糖苷类阿米卡星、奈替米星异帕卡星、阿贝卡星来自链霉菌属来自小单胞菌属链霉素、卡那霉素新霉素、妥布霉素大观霉素庆大霉素、西索米星小诺米星、福提米星根据来源：半合成氨基糖苷类一、氨基糖苷类抗生素的分类二、氨基糖苷类抗生素的共性（一）化学结构相似（二）体内过程相似（三）抗菌谱相似（四）抗菌机理相似（五）耐药性相似（六）不良反应相似六个相似（一）化学结构相似氨基糖+氨基环醇（苷元）氨基糖苷（二）体内过程相似1.吸收：为有机强碱，口服难吸收，仅用于肠道感染和肠道消毒（全身感染应注射给药）2.分布：血浆蛋白结合率低，主要分布于细胞外液；在耳淋巴液和肾皮质中浓度高（为肾、耳毒性的原因）可透过胎盘屏障，不易透过血脑屏障；3.消除：不被代谢，原形肾小球滤过排泄。消除与青霉素对比：青霉素:肾排泄，肾小管分泌，用于G+菌感染氨基苷类：肾排泄，肾小球滤过，用于G-菌感染对G-杆菌有强大的杀灭作用；1、G-菌(包括大肠杆菌、变形杆菌、沙雷杆菌、沙门菌属等）对G-球菌效差耐药金葡菌：有效链球菌：无效3、结核杆菌：链霉素、卡那霉素、阿米卡星4、肠球菌、厌氧菌：无效2、G+球菌（三）抗菌谱相似抑制蛋白质合成的全过程（起始、延伸、终止）——静止期杀菌药1.起始阶段：抑制30S亚基始动复合物和70S亚基始动复合物的形成；2.延伸阶段：与30S亚基的P10蛋白结合，致A位歪曲，mRNA错译，阻止移位；3.终止阶段：阻止终止密码子与A位结合；阻止70S亚基的解离。此外，本类药还引起胞膜缺损→膜通透性↑→重要物质外漏→杀菌（四）抗菌机理相似氨基苷类氨基苷类氨基苷类︱抑制细菌蛋白质合成︱图41-1氨基苷类抗菌作用机制（上图为细菌正常蛋白质合成示意图，下图为氨基苷类药物作用示意图）药物导致错误编码5’3’mRNA正常细菌细胞起始密码子50S亚基新合成的肽链肽链释放30S亚基5’3’mRNA氨基苷类处理的细菌细胞药物阻断起始复合物形成药物阻断移位药物阻断核糖体70S解离及肽链释放30S亚基-50S亚基1.产生钝化酶如磷酸转移酶、核苷转移酶、乙酰转移酶2.细胞膜通透性下降如绿脓杆菌对链霉素的耐药3.修饰靶蛋白（P10蛋白）如结核杆菌对链霉素的耐药4.缺乏主动转运功能如厌氧菌对氨基糖苷类的耐药本类药物之间可产生交叉耐药性（五）细菌的耐药机制相似1.耳毒性：损害第8对脑神经，包括：前庭神经损害：眩晕、头昏、恶心、呕吐、平衡障碍；耳蜗神经损害：耳鸣、听力降低、甚至永久性耳聋新霉素链霉素卡那庆大妥布奈替米星预防：询问早期症状（眩晕、耳鸣），检查听力，避免与有耳毒性的药物合用，如万古霉素、高效利尿药呋噻米、依他尼酸及脱水药甘露醇合用，H1受体阻断剂可掩盖其耳毒性，避免合用。（六）主要不良反应相似邰丽华，2岁时因高烧注射链霉素而失去了听力，从此进入了一个无声的世界。2005年中央电视台春节联欢晚会上她领舞的群舞——千手观音邰丽华——千手观音2、肾毒性新霉素卡那霉素庆大霉素妥布霉素链霉素表现：蛋白尿、管型尿、血尿、氮质血症等；预防：避免与肾毒性的药物合用，如第一代头孢菌素、万古霉素、多粘菌素等；（六）主要不良反应相似3.肌毒性：氨基苷类可阻滞运动神经-肌肉接头，原因：可能是氨基苷类与Ca2+结合，或在突触前膜与Ca2+竞争钙结合部位，阻止Ca2+参与乙酰胆碱的释放所致防治：避免与肌松药合用；一旦发生可采用新斯的明和钙剂抢救。4、变态反应（以链霉素多见）表现：皮疹、药热、过敏性休克等特点：过敏性休克低于青霉素发生率低，但死亡率高。防治：（1）皮试（2）葡萄糖酸钙+肾上腺素（六）主要不良反应相似氨基苷类对酶的稳定性与不良反应比较药物对灭活酶稳定性不良反应过敏反应耳毒性肾毒性N-M接头阻断链霉素+++++/++++++卡那++++/+++++++庆大+++++++++妥布++++/+++/++++阿米++++++++++西索++++++/++++奈替++++++？链霉素（Streptomycin）第一个用于临床的氨基糖苷类抗生素，亦是第一个抗结核药。1.抗菌谱：对结核杆菌、鼠疫杆菌作用强，对铜绿假单胞菌无效2.耐药性：细菌对链霉素易产生耐药性3.临床应用：（1）兔热病、鼠疫——首选（2）结核病：+其他抗结核药（3）细菌性心内膜炎：+青霉素（4）布鲁菌病：+四环素4.不良反应：耳毒性最常见（前庭损害为主），其次为肌毒性、过敏性休克，亦有肾毒性，易耐药已少用。三、主要氨基糖苷类抗生素的特点及应用兔热病又称土拉菌病或鹿蝇热，是种人兽共患的自然疫源性传染病临床表现主要有发热,，淋巴结肿大，皮肤溃疡，眼结膜充血溃疡，呼吸道和消化道炎症及毒血症等本病于年由Mortin在美国发现，1921年Francis命名为土拉菌病。我国青海、新疆、西藏、黑龙江等省区曾有病例报道。传染源：分离出土拉菌，但主要传染源是野兔、田鼠。传播途径：主要为直接接触，昆虫叮咬以及消化道摄入传染。易感人群：不同年龄、性别和职业的人群均易感。临床最常用的氨基糖苷类抗生素1.抗菌谱：对G-杆菌（包括绿脓杆菌）作用强，金葡菌有效，结核杆菌疗效差或无效；2.临床应用：（1）一般G-杆菌感染——首选（2）绿脓杆菌感染：+羧苄（3）泌尿系手术前后预防感染，口服用于肠道感染及术前准备（4）局部用于皮肤、粘膜及五官的感染3.不良反应：耳毒性以前庭损害为主，可逆性肾损害也多见庆大霉素（Gentamycin）1.抗菌谱与链霉素相似，对结核杆菌、金葡菌、多种G-杆菌有效，对绿脓杆菌无效；2.耳毒性、肾毒性大，仅次于新霉素，细菌易耐药；3.临床少用，可作为二线抗结核药卡那霉素（Kanamycin）1.抗菌谱最广的氨基糖苷类，对G-杆菌、金葡菌、结核、绿脓杆菌均有效；2.不易产生耐药性（对其他药物耐药的杆菌仍有效）3.用于对常用氨基糖苷类耐药菌株的感染——首选阿米卡星（Amikacin）其他氨基糖苷类抗生素妥布霉素对绿脓杆菌的作用较庆大强，且无交叉（Tobramycin）耐药；主要用于绿脓杆菌的严重感染。奈替米星对G+球菌的作用强于其他氨基糖苷类（Netilmicin）不易产生耐药性，与其他药物无交叉耐药耳毒性、肾毒性最小新霉素耳毒性、肾毒性最大（Neomycin）禁止全身使用，仅口服用于肠道感染、肠道手术前消毒及肝昏迷患者大观霉素对淋球菌高敏（Spectinomycin）用于耐青霉素菌株和对青霉素过敏的（淋必治）淋病患者小结（一）1、氨基糖苷类抗生素的共性（六个相似）2、氨基糖苷类抗菌谱3、氨基糖苷类抗菌机理4、氨基糖苷类不良反应（四个）主要不良反应5、肌毒性的抢救措施6、过敏性休克的抢救措施7、兔热病、鼠疫首选抑制蛋白质的合成耳毒性新斯的明+钙剂葡萄糖酸钙+肾上腺素链霉素8、一般G-杆菌感染首选9、一般氨基糖苷类耐药株的感染首选10、抗菌谱最广的氨基糖苷类11、毒性最小的氨基糖苷类12、毒性最大的氨基糖苷类13、对淋球菌敏感的氨基糖苷类小结（二）庆大霉素阿米卡星阿米卡星奈替米星新霉素大观霉素四、多肽类抗生素抗菌作用：多数G-杆菌尤绿脓杆菌毒性大的窄谱杀菌药作用机制：多粘菌素游离氨基＋G-菌膜磷脂磷酸根－→膜通透性↑（一）多粘菌素类临床应用：其他抗生素治疗无效的局部绿脓杆菌感染肠道感染或术前准备不良反应：肾毒性神经系统毒性神经肌肉阻滞过敏反应（二）万古霉素类抗菌作用：抗G+菌、厌氧菌，为杀菌药作用机制：阻碍细胞壁合成临床应用：青霉素过敏患者或对青霉素耐药的金葡菌严重感染（如伪膜性肠炎）不良反应：毒性较大，严重为听力损害。含：万古霉素(cancomycin)去甲万古霉素(demethylcancomycin)