人工合成抗菌药

人工合成抗菌药本章内容•掌握：•喹诺酮类、磺胺类药物的抗菌机制、临床应用、主要不良反应。•了解：•1.其他药物喹诺酮类药物磺胺类药物其他合成抗菌药甲氧苄啶硝基呋喃类人工合成抗菌药物分类第一节喹诺酮类抗菌药第一代产品：60年代初萘啶酸：抗菌谱窄，口服吸收差，副作用多，已淘汰。第二代：70年代初吡哌酸：强于第一代，仅用尿道、肠道感染。第三代产品：79年后氟喹诺酮类：口服吸收好，广谱，杀菌强，与其他药无交叉耐药，不良反应少。概述第三代氟喹诺酮类诺氟沙星(norfloxacin氟哌酸)环丙沙星(ciprofloxacin)氧氟沙星(ofloxacin氟嗪酸)依诺沙星(enoxacin)洛美沙星(lomefloxacin)培氟沙星(pefloxacin)氟罗沙星(fleroxacin)芦氟沙星(rufloxacin)左氧氟沙星(levofloxacin)司帕沙星(sparfloxacin)莫西沙星（moxifloxacin)加替沙星(gatifloxacin)（第四代）1、口服吸收良好，金属离子可降低其生物利用度；2、体内分布广泛，除脑脊液和前列腺液低于血药浓度，其余组织、体液浓度等于或高于血药浓度。环丙沙星、氧氟沙星可透过BBB。3、多数以原形从尿中排出，少量从胆道排出。【体内过程】【抗菌谱】抗菌谱广，杀菌。1.抗G-菌强：大肠杆菌、肺炎杆菌、痢疾杆菌、伤寒杆菌、变形杆菌、流感杆菌，淋球菌。2.对G+菌、结核杆菌、支原体、衣原体及军团菌、厌氧菌有效。氟喹诺酮类的抗菌作用【抗菌机制】（1）抑制DNA回旋酶（切割与连接功能），阻止DNA复制（对人影响较小）。（2）抑制拓扑异构酶IV：是抗G+菌的重要靶点。氟喹诺酮类的抗菌作用DNA回旋酶DNA回旋酶ATPADP负超螺旋正超螺旋喹诺酮类抗菌药(-)(-)(+)(-)(-)(-)DNA拓扑异构酶IV喹诺酮类抗菌药(-)【耐药性】常见耐药菌：金葡菌、肠球菌、大肠埃希菌和铜绿假单胞菌耐药机制：•靶位改变基因突变，A亚基与药物的亲和力下降•细胞膜通透性降低外膜膜孔蛋白OmpF基因失活•主动外排如金葡菌norA蛋白基因过量表达本类药物间有交叉耐药1、泌尿生殖道感染&对敏感菌引起的单纯性、复杂性尿路感染、宫颈炎、前列腺炎等（包括淋球菌）均有效&铜绿假单胞菌性尿道炎:首选环丙沙星【临床应用】2、肠道感染首选用于治疗志贺菌引起的急、慢性菌痢，沙门菌引起的胃肠炎；对伤寒或副伤寒：首选氟喹诺酮类。喹诺酮类的临床应用3、呼吸系统感染①敏感菌感染②耐青霉素的肺炎链球菌感染（左氧氟沙星、莫西沙星与万古合用）③支原体、衣原体肺炎，军团病替代大环内酯类。④结核病和非典型分枝杆菌感染：环丙、左氧氟沙星4、其他：G-菌引起的骨、关节感染。皮肤、软组织感染和五官科感染及创面感染等；（除诺氟沙星）1、胃肠道反应：口服药居多，一般停药后可自行恢复2、中枢神经系统毒性：——兴奋轻症：头晕、失眠、不安、眩晕头痛等，重症：妄想、痉挛、惊厥发作、昏迷、视力损害。机制：药物分子具一定的脂溶性，能透过血脑屏障进入脑组织，抑制GABA与受体结合，使中枢神经系统兴奋性升高。注意：有精神病、癫痫者、与茶碱及NSAID合用易发生。喹诺酮类的不良反应喹诺酮类的不良反应3、光敏反应：常为急性发病，以光毒性皮炎最多，表现为红斑、水肿、脱屑、丘疹、小水泡。严重者可致皮肤糜烂脱落。机制：紫外线使药物氧化生成活性氧+皮肤PKC与酪氨酸激酶皮肤炎症。预防：避免日照条件下保存，用药期间保持避光状态（洛美沙星、氟罗沙星、司氟沙星）4、肝损害程度轻5.软骨损害：与Mg2+结合沉积于关节软骨，造成软骨损伤。孕妇和授乳妇女，儿童不宜应用。喹诺酮类的不良反应短效（＜10h)中效（10h~24h)长效（＞24h)：磺胺异噁唑(SIZ)、磺胺二甲嘧啶(SM2)：磺胺嘧啶(SD)、磺胺甲噁唑(SMZ)：磺胺多辛：柳氮磺吡啶(SASP)：磺胺米隆(SML)、磺胺嘧啶银(SD-Ag)、磺胺醋酰钠(SA-Na)分类用于全身性感染的磺胺药用于肠道感染的磺胺药外用的磺胺药第二节磺胺类抗菌药1、G+菌：链球菌、肺炎球菌高度敏感，葡萄球菌中度敏感。2、G-菌：脑膜炎球菌、淋球菌、大肠、痢疾、变形、鼠疫耶氏菌、诺卡菌属。3、对支原体、立克次体和螺旋体无效。抗菌谱较广磺胺类抗菌药的抗菌谱二氢叶酸四氢叶酸二氢叶酸还原酶磺胺类(-)TMPNH2PABASO2NH2NH2(人及动物)外源性叶酸叶酸还原酶二氢蝶酸合酶注意：勿伍用普鲁卡因勿注入脓液中二氢蝶啶L谷氨酸二氢蝶酸合酶COOHNH2二氢蝶啶L谷氨酸磺胺类抗菌药的抗菌机制1、肾脏损害：药物尿中浓度高，溶解度小，析出结晶。预防：同服NaHCO3（碱化尿液）；大量饮水。2、过敏反应：发热、皮疹等，局部用药及长效易发生。3、血液系统反应：溶血性贫血等，注意监测血象。4、核黄疸：新生儿、两岁以下婴儿、临产前禁用。磺胺类抗菌药的不良反应第三节其他合成类抗菌药甲氧苄啶（TMP、磺胺增效剂）⑴抗菌作用相似磺胺，单用均易产生耐药性；⑵抑制二氢叶酸还原酶，合用磺胺双重阻断细菌叶酸代谢，抗菌增效数十倍，变抑菌为杀菌作用；⑶两药合用可减少耐药性的产生，且抗菌谱扩大。(4)两者药动学相似t1/210-12h，与SMZ组成复方新诺明，用于呼吸道、泌尿道、菌痢、伤寒等治疗。二氢蝶啶L谷氨酸PABA二氢叶酸四氢叶酸二氢叶酸还原酶TMPSO2NH2NH2(人及动物)外源性叶酸叶酸还原酶二氢蝶酸合酶（-）（-）Fig.SynergismbetweentrimethoprimandsulfamethoxazoleontheinhibitionofgrowthofEscherichiacoli.Numberofbacteria(Arbitraryunits)Hours1005005100NodrugTrimethoprimSulfamethoxazoleCo-trimoxazole思考题•1.磺胺类、喹诺酮类药物的抗菌机制•2.SMZ和TMP合用的药理学基础？•3.氟喹诺酮类药物的特性包括•A口服易吸收B与其他抗菌药物交叉耐药性•C抗菌谱广D可能损伤软骨组织•E抑制DNA回旋酶药理学