变更直接接触药品的包装材料或者容器申报资料

变更直接接触药品的包装材料或者容器申报资料1、目的本指引的制订旨在指导申请人规范药品变更直接接触药品的包装材料或者容器补充申请药学研究资料的撰写，引导申请人关注药品研究的科学性和系统性，提高申报质量。2、范围适用于《药品注册管理办法》的“药品补充申请注册事项及申报资料要求”第21项：变更直接接触药品的包装材料和容器（除进口药品、国产注射剂、眼用制剂、气雾剂、粉雾剂、喷雾剂及使用新型包材外）注册申请事项；适用于变更直接接触药品的包装材料或者容器（按照国家食品药品监督管理总局办公室关于加强药用玻璃包装注射剂监督管理的通知（食药监办注[2012]132号）。3、依据3.1《中华人民共和国药品管理法》(中华人民共和国主席令第四十五号)3.2《中华人民共和国药品管理法实施条例》（国务院令第360号）3.3《药品注册管理办法》（国家食品药品监督管理局令第28号）3.4《关于加强药用玻璃包装注射剂监督管理的通知》（食药监办注[2012]132号）3.5《关于印发药品注册现场核查管理规定的通知》（国食药监注[2008]255号）3.6《原料药与药物制剂稳定性试验指导原则》（《中国药典》2010年版二部附录XIXC）3.7《化学药物稳定性研究技术指导原则》（国食药监注[2005]106号）3.8《中药、天然药物稳定性研究技术指导原则》（国食药监注[2006]678号）3.9《中华人民共和国药典》附录3.10《已上市化学药品变更研究的技术指导原则》（国食药监注[2008]242号）3.11《已上市中药变更研究技术指导原则》(国食药监注[2011]472号)3.12《药品包装材料与药物相容性试验指导原则》(YBB00142002)3.13国家其他有关规定4、申报资料的相关要求4.1药品批准证明文件及其附件的复印件包括与申请事项有关的本品各种批准文件，如药品注册批件（或药品再注册批件）、补充申请批件、药品标准颁布件、药品标准修订批件等，并提供药品质量标准、说明书等上述批件的附件。4.2证明性文件《药品生产许可证》及其变更记录页、营业执照、《药品生产质量管理规范》认证证书复印件。4.3直接接触药品的包装材料和容器的选择依据及质量标准4.3.1说明变更原因并详细描述变更的理由和依据，提供拟使用包材在同给药途径/同剂型/同品种上市产品中已有使用的情况说明或依据。提供变更前后包装材料相关特性的对比数据，说明变更后包材与原包材具有一致或更好的防止水分/氧气渗透能力，或者具有更好的避光功能等。4.3.2提供拟使用包材的包材注册证、质量标准等证明文件。4.4药学研究资料4.4.1检验报告书4.4.1.1省所出具的连续3个批号样品的检验报告书。省局注册处开具《药品注册检验通知书》，并通知药品检验所进行样品检验。检验依据应为该品种的执行质量标准(现行版本)。4.4.1.2连续3个批号的样品自检报告书提供连续3个批号样品的按执行质量标准(现行版本)检验的自检报告书，自检报告书的样品批次应与省所检验报告书的一致。4.4.2药物稳定性研究的试验资料4.4.2.1明确试验用样品信息试验用样品的信息，包括品名、规格、包装规格、批号、批生产量、内包装材料或包装情况、原料药来源、生产时间、生产者、生产地点以及主要生产设备（名称、型号、生产能力范围）等。内包材变更前后稳定性对比研究用样品的信息均需提供,并说明变更前后处方、工艺、贮藏条件等方面未发生变化。试验用样品原则上要求连续三批上市生产规模的药品。如非采用连续三批上市规模的样品，应提供充分理由证明其合理性。4.4.2.2稳定性研究试验方法（1）提供稳定性研究方案，说明稳定性考察条件（列明温度、湿度范围，采用倒置等特殊条件的应注明）、考察项目和考察时间点的设置情况，试验开始时间、检验依据、检测分析方法及判定标准。长期试验一般应在温度25±2℃、相对湿度60%±10%或温度30±2℃、相对湿度65%±5%条件下进行试验，加速试验应在40±2℃、相对湿度75%±5%的条件下进行。对于直接接触药品包材为半透性容器的液体、半固体制剂，例如低密度聚乙烯药用滴眼剂瓶、聚丙烯药用滴眼剂瓶、口服液体药用聚丙烯瓶、口服液体药用高密度聚乙烯瓶、口服液体药用聚丙烯瓶、口服液体药用聚酯瓶等，其稳定性研究应符合《中药、天然药物稳定性研究技术指导原则》、《化学药物稳定性研究技术指导原则》和中国药典2010年版二部中《原料药与药物制剂稳定性试验指导原则》等相关指导原则的要求，即加速试验应在40±2℃、相对湿度25%±5%的条件下进行，长期试验应在温度25±2℃、相对湿度40%±5%，或温度30±2℃、相对湿度35%±5%的条件下进行。考察时间点按《中国药典》所附指导原则进行设置。考察项目应根据质量标准和《中国药典》所附指导原则设置。一般应选择在产品保存期间易于变化，并可能会影响到药品的质量、安全性和有效性的项目，所选取的项目应能较全面、客观地反映产品的稳定性。主要包括物理、化学、生物学和微生物学等方面的指标。对于微生物学指标（无菌、细菌内毒素、微生物限度等），可在起始点、终点考察。增加质量标准以外的考察项目或采用非质量标准的检测方法，应按照《药品质量标准分析方法验证指导原则》及《中药质量标准分析方法验证指导原则》要求提供方法学验证资料。（2）说明稳定性试验所用主要仪器设备及型号、数据采集处理所用工作站及版本。不建议使用N2000、Easy3000等未通过体系认证的液相工作站。（3）说明稳定性试验所用对照品的来源、批号、含量；采用工作对照品的，应提供完整的标定记录。4.4.2.3提供稳定性试验结果以数据汇总表形式提供稳定性试验结果。一般应提供变更前后6个月加速和12个月以上长期的稳定性对比数据。汇总表的内容应包括批号、规格、考察时间（包括具体试验日期）、考察项目及限度要求、考察结果（有具体测试数值的项目应提供具体数值）及与0月检测结果的百分比等信息。4.4.2.4提供稳定性研究实验图谱（1）需目视检查的项目（如薄层色谱、纸色谱、电泳等）应提供相应的彩色照片，照片应按试验时间顺序进行整理，注明试验条件、试验日期、样品编号等信息，并由实验操作者签名确认。（2）IR、UV、HPLC、GC等需提供原始实验图谱的复印件，可根据考察项目、批号等按试验时间顺序分类整理、编号，并建立图谱索引目录，说明图谱的试验内容。图谱上应有带存盘路径的原始数据文件名、数据采集时间、全部色谱峰的参数（保留时间、峰高、峰面积、定量结果、积分标记线、理论塔板数、拖尾因子、分离度等）等详细试验信息，并由实验操作者签名确认。有关物质图谱应按质量标准规定的比例打印。4.4.2.5稳定性研究结果评价对试验结果进行分析评价，并得出初步的结论。比如采用图表进行趋势对比分析，判断各考察时间点的所有项目是否全部合格，各考察项目随时间的变化情况怎样，是否有变化异常的数据，原因是什么，对稳定性评价有何影响；变更前后样品的稳定性是怎样的,二者变化趋势情况是否一致；对考察项目出现明显变化趋势的，按照《中国药典》二部附录要求按95％的可信限进行统计分析，统计分析所得药品有效期是否支持所申请的药品有效期。\4.4.3考察药品与内包装的相容性需关注药物和包装材料、容器之间是否可能存在相互作用，如包材中是否有成分渗出或迁移至产品内，或者产品是否存在重量减少的情况等，并有针对性地开展相应的研究工作证明这种相互作用对药品质量、安全性的影响。对于半固体和液体制剂，尤其含有机溶剂的品种，需要考虑药物与内包材之间的相容性。具体研究按照《已上市化学药品变更研究的技术指导原则》、《已上市中药变更研究技术指导原则》和《药品包装材料与药物相容性试验指导原则》（YBB00142002）等相关指导原则开展研究。4.4.4变更直接接触药品的包装材料或者容器（按照国家食品药品监督管理总局办公室关于加强药用玻璃包装注射剂监督管理的通知（食药监办注[2012]132号）的补充申请此类申请除了按照以上申报资料要求外，根据《关于加强药用玻璃包装注射剂监督管理的通知》（食药监办注[2012]132号）要求，还需提供：4.4.4.1制剂企业的包材入厂和包材厂家出厂的连续三批包装材料的全检报告，其检验结果应符合121℃颗粒法耐水性1级和内表面耐水性HC1级标准。4.4.4.2按照《药品包装材料与药物相容性试验指导原则》（YBB00142002）、《玻璃颗粒在121℃耐水性测定法和分级》（YBB00252003）、《121℃内表面耐水性测定法和分级》（YBB00242003）等相关技术要求进行研究并提供资料。4.5修订的药品说明书样稿、药品标签样稿，及其详细修订说明请按照省局办事指南《A206-004药品补充申请（报省级食品药品监督管理部门备案事项）》备注三，申请人可凭本次变更批件与前一次备案稿合并使用，自行对说明书包装标签变更，省局不再受理相关说明书标签的变更备案申请。因此，本项资料不必提供。4.6提交的药品注册纸质申报资料的体例设置，按照《申报资料体例与整理规范》要求整理。