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Q8(R2)PharmaceuticalDevelopment药品研发Step52009/8/1目录第I部分：药品研发1.简介1.1指导原则的目的1.2范围2.药品研发2.1.1原料药2.1.2辅料2.2药物制剂2.2.1处方的研发2.2.2过量2.2.3理化和生物学特性2.3生产工艺研究2.4包装容器2.5微生物学特性2.6相容性3.术语第II部分：药品研发的附件1.简介2.药品研发的要素2.1目标产品质量概况2.2关键质量属性2.3风险评估：物料特性及工艺参数与药品CQA的有机连接2.4设计空间2.4.1变量选择2.4.2在申报资料中对设计空间的介绍2.4.3单元操作的设计空间2.4.4设计空间与规模和设备之间的关系2.4.5设计空间与已证明可接受范围2.4.6设计空间与失败边缘失败边缘2.5控制策略2.6产品生命周期的管理和持续改进3.按照通用技术文件（CTD）格式应提交的药品研发及相关信息3.1质量风险管理以及产品和工艺研发3.2设计空间3.3控制策略3.4原料药相关信息4.术语附件1.药品研发的不同方法附件2.示例第I部分：药品研发在2005年11月10日ICH指导委员会会议上进入ICH进程第四阶段，本指导原则已被推荐给ICH三方的管理当局采纳。1.简介1.1指导原则的目的本指导原则介绍了在ICHM4通用技术文件（CTD）中药品研发章节（3.2.P.2）中应注册申报的内容。在药品研发章节中，申请人应该全面介绍在产品和生产过程的研发中运用科学方法和质量风险管理（定义见ICHQ9）。它首先是用于产品的首次上市申请，在整个产品生命周期中，可根据所获得的新知识进行更新。药品研发章节旨在使审评者和检查员对产品和生产工艺有更全面的了解。本指导原则同时指出，对药学和生产的科学知识的深入了解，是采用灵活的监管方式的基础，监管的灵活程度取决于对相关科学知识的掌握程度。1.2范围本指导原则是指导CTD（ICHM4）第三模块中所定义的药物制剂在药品研发章节（3.2.P.2）中应申报的内容。本原则不适用于指导药品研发中临床研究阶段的申报内容，但是其中的一些基本原则在该阶段也是非常值得考虑的。本原则也可能适用于其他类型的产品，申报者可以咨询相关管理机构来确定是否适用。2.药品研发药品研发的目的在于设计一个高质量的产品，以及能持续生产出符合其预期质量水平的产品的生产工艺。从药品研发和生产经验中所获得的信息和知识为建立设计空间、质量标准和生产控制提供了科学的依据。药品研发中所获得的信息是质量风险管理的基础。产品的质量无法通过检验赋予，而是通过设计赋予的，认识这一点非常重要。在产品研发和生命周期的管理中，处方和工艺的变化应被视为获取新知识的机会，从而进一步支持设计空间的建立。同样的，从失败的实验中获得的知识也是有用的。设计空间由申报者提出，并送交管理部门审评和批准。在设计空间之内的变动在监管中不被视作变更。一旦超出了设计空间，则被视作变更，通常需要向管理部门递交上市后的变更申请。药品研发章节应阐述所选剂型以及所建议的处方与其预期用途的适应性。章节中每一部分都应能提供充分的信息，详述药品研发及其生产工艺知识。建议使用总结性的图表以增加清晰度便于审评。至少，应确定原料药、辅料、包装容器和生产过程中对产品质量起重要作用的方面，并说明控制策略。对于关键的处方特性和工艺参数，通常可以通过评价其波动对产品质量的影响程度来确定。此外，申报者可以选择更多的物料特性、工艺路线及工艺参数进行全面的筛选研究，以加强对产品性能知识的了解。在药品研发章节中包含的这些信息，可以促进审评者对物料特性、生产工艺和过程控制有更深入的理解。这种科学知识有助于建立更大的设计空间，从而为灵活监管提供了可能性，比如：以风险为基础的监管措施(审评和检查）。在申报并被批准的设计空间内所进行的生产工艺改进无需再进行注册评审。减少批准后的补充申请。实时质量控制，从而减少成品的放行检验。为了实现这种灵活性，申报者应阐明产品在各种物料特性、生产工艺和工艺参数下的性能。这些知识可以通过多种方法获得，比如正式实验设计，过程分析技术（PAT）和/或历史经验。而如果能合理地运用质量风险管理原则，那么还可以对这些附加的药品研发试验进行优先排序，以收集相关知识。药品研发的设计和实施应该与其预期目的相一致。申报者应清楚地认识到，以科学为依据的申报和注册审评，是取决于所获得知识的深度，而不是数据的多少。*定义参见术语2.1药物制剂的组分2.1.1原料药原料药的某些理化及生物学特性，如可能影响制剂的性能和可生产性，或者是原料药的专有属性（如固态特性），都应该在申报资料中明确并进行讨论。需要检查的原料药的理化及生物学特性可以包括：溶解度、水分、粒度、结晶性、生物活性及渗透性，这些特性可能是相互关联的，需要综合考虑。对药物制剂的研究可能可以评价原料药理化特性对制剂性能的潜在影响，在《ICHQ6A质量标准：新原料药和新药制剂的测试方法和认可标准：化学物质》中，介绍了一些药物制剂研究的情形（见第2部分的决策树决策树#3、#4）。这一措施同样适用于《ICHQ6B质量标准：生物技术产品及生物制品的测试方法和认可标准》。在一定程度上，通过评价原料药理化特性对制剂性能的潜在影响，可以用来判断原料药质量标准的要素（3.2.S.4.5）。申报者应该评价在3.2.P.1一节中所列的原料药与辅料之间的相容性。对于复方制剂，还需评价不同原料药之间的相容性。2.1.2辅料申报者应针对各种辅料的作用，详述其选择过程，配比以及可能影响的药物制剂性能（如稳定性、生物利用度）或可生产性。处方中应包括药物制剂生产中所用到的所有物质，不论其是否出现在成品中（如：工艺辅助剂）。必要时，应建立辅料之间的相容性（比如双重防腐系统中防腐剂的组合）。同时，应阐述辅料（如抗氧剂、渗透促进剂、崩解剂、控释剂）是否能实现预期的作用，是否能在预期的有效期内发挥作用。可能的情况下，可以利用有关辅料性能的资料，来论证辅料的选择和质量属性，并支持证明药物制剂质量标准的合理性（3.2.P.5.6）。有关辅料安全性方面的资料，可以被交叉引用（3.2.P.4.6）。2.2药物制剂2.2.1处方的研发应提供一份有关处方研发的综述，结合预期的用法和给药途径，确定对制剂质量关键的特性。通过正式实验设计，可以确定那些对药物制剂质量起到关键作用的，以及彼此有关联的变量。这份综述应该强调从处方设计的初期概念到最终设计的演变过程，同时应考虑制剂组成成分的选择（例如：原料药，辅料，包装容器以及相关的给药装置的特性）、生产工艺，可能的情况下，还可以包括从类似药物制剂的研发中获得的经验。在申报资料的这一节中，应详述并论证批处方（3.2.P.3.2）中的任何辅料范围，而论证的依据通常是从研发及生产中获得的经验。在这一节中，还应该提供临床安全性、有效性研究、生物利用度研究或生物等效性研究批次的综述，明确拟上市处方与关键临床批次、初始稳定性研究批次之间的任何变更，同时提供变更理由。申报者应提供与临床研究用处方和3.2.P.1所推荐处方相关的体内（如：生物等效性）外（如：溶出度）比较研究数据，并对应到具体研究编号。如果已开始建立体内外的相关性，那么应该在本节中提供这些研究的结果及研究编号。良好的相关性有助于建立合适的溶出度认可标准，同时在以后的产品或生产工艺变更时，也可能可以降低进一步生物等效性研究的必要性。最后，应该注明药物制剂的任何特殊的设计特征（如：可能影响药物制剂的片剂刻痕，满溢装量，防伪标识），并提供其设计原理。2.2.2过量一般不提倡在药品生产中过量使用原料药，以补偿药品在生产或其有效期内的降解，或试图延长产品的货架寿命期。任何在药物制剂生产中的过量使用，不管是否出现在最终的制剂成品中，都需证明是否考虑了产品的安全性与有效性。该证明包括以下信息：1）超过的量；2）过量的理由（即补偿预期的并被证明了的生产中的损失）；3）超过的量的理由。过量应被包括在批处方（3.2.P.3.2）中原料药的量中。2.2.3理化和生物学特性本节中需确定和讨论与药物制剂的安全性、性能或可生产性相关的理化与生物学特性，包括原料药和处方特性对生理学的影响，比如：吸入剂的可吸入量试验。同样，关于药物释放的检测方法（如溶出度测试、崩解度测试或者其他方法）的选择、研发及所选方法的实用性研究，也可以在本章节中提供。可参照《ICHQ6A质量标准：新原料药和新药制剂的测试方法和认可标准：化学物质》中的决策树#4（第3部分）和决策树#7（第1部分），或《ICHQ6B质量标准：生物技术产品及生物制品的测试方法和认可标准》。本讨论需引用参考3.2.P.8.3中的相关稳定性试验数据。2.3生产工艺研究在章节3.2.P.3.3（即，拟用于上市生产批次）中应解释生产工艺的选择，控制和改进过程。为了说明生产工艺的选择和证明组分的合理性，应考虑关键的处方特征以及已有的、可供选择的生产工艺，这一点非常重要。同时，也应讨论预期的生产设备的适合性。工艺研究应为工艺改进、工艺验证、持续的工艺确认（必要时）和工艺控制要求提供依据。必要时，这类研究应说明微生物性质和理化性质。从工艺研究中得到的知识可以用于论证药物制剂质量标准的合理性（3.2.P.5.6）。在生产工艺研究或优化中，应确定需监控的所有关键工艺参数（如制粒终点），以确保产品达到预期的质量。对于无菌制剂的研发，应选择适合药物制剂的灭菌方法和内包装材料，并说明选择理由。对于3.2.P.3.3中所描述的拟上市工艺和临床研究（安全性，有效性，生物利用度，生物等效性）批次或初始稳定性研究批次的生产工艺之间的显著差异，应予以分析，总结该差异对产品的性能、可生产性和质量的影响。资料的呈现应有助于比较工艺及相应的批次分析数据（3.2.P.5.4），这些资料可以包括（1）所生产批次的信息（如批号）和研究用途（如用于生物等效性研究），（2）生产厂，（3）批量，（4）主要的设备差异（如不同的设计，操作原理和大小）。为了能给将来的工艺改进提供空间，在论述生产工艺研究时，可以介绍关键属性或工艺终点的监控测量系统。在生产工艺研究过程中所收集到的工艺监控数据，可以为深入了解工艺提供有效的信息。同时，应介绍工艺的控制策略，该策略应具有一定的工艺调节能力以确保所有关键属性受控。为了阐明工艺是否能可靠的生产出符合预期质量要求的产品，可以提供一份对工艺能力的评估（如，不同的操作条件、不同的规模或不同的设备条件下的生产工艺的表现）。了解工艺的稳健性*，尤其是结合使用风险管理的工具（见ICHQ9质量风险管理）时，将有助于风险评估和风险降低（见ICHQ9质量风险管理术语），并支持将来的生产和工艺改进。*定义参见术语2.4容器密闭系统申报者应在3.2.P.7中阐述上市制剂容器密闭系统的选择及其理由，应关注药物制剂的预期用途和容器密闭系统对贮存及运输的适用性，必要时，应同时考虑大包装药品的贮存和运输容器。应证明直接接触药品的包装材料选择的合理性，包括容器密闭系统的完整性试验，以及容器或标签与药品之间可能的相互作用。选择直接接触药品的包装材料时应考虑：如：材料的选择、防湿及避光性、材料结构与剂型的相容性（包括容器的吸附及渗漏）和材料结构的安全性。必要时，也应包括对外包装材料的说明。如果使用定量给药装置（如滴管、笔式注射器、干粉吸入器），必须在尽可能模拟药品使用方法的测试条件下，证明其给药剂量的可重复性和准确性。2.5微生物学特性必要时，药品的微生物学特性应在本章节（3.2.P.2.5）中予以论述，内容可包括：是否对非无菌药物制剂进行微生物检查及其理由（即：《ICHQ6A质量标准：新原料药和新药制剂的测试方法和认可标准：化学物质》中的决策树#8和《ICHQ6B质量标准：生物技术产品及生物制品的测试方法和认可标准》）；含抗微生物防腐剂的药品防腐体系的选择及其有效性；或有内在抗微生物作用的药品的抗微生物有效性；无菌药品容器密闭系统的完整性，因为其涉及防止微生物的污染。虽然防腐剂含量的化学测试通常包含在药品质量标准中，但应在研发过程中证