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第七章三胚层与器官发生KarlErnstvonBaer(1792-1876)VonBaer法则脊椎动物早期胚胎先形成亚门共有特征，随着发育进行，胚胎逐渐出现纲、目和科的特征，最终出现种的特征冯·贝尔法则（vonBaer’slaws)在胚胎中，动物的一般特征比特化特征出现早。一般特征发育成较特化特征，而较特化最后发育成完全特化的特征。给定物种的每个胚胎，并不经历其他动物的成年期特征，而是逐渐远离这些动物的成年期特征。高等动物的早期胚胎从来都不像低等动物的成体，而只与其早期胚胎相似。VonBaer还认识到，所有脊椎动物的发育都存在一个共同的模式：三胚层形成动物不同的器官。海克尔（Haeckel）的生物发生律个体发育快速重演它的系统(种族)发育过程。提出“囊胚虫”、“原肠虫”，但并不存在。有人认为海克尔过于狂热，把个体发育与物种进化混淆起来。但海克尔的生物发生律大体上还是反映了生物发生的规律。神经管(neuraltube)是中枢神经系统的原基，其形成称为神经胚形成（neurulation）。其方式分初级神经胚形成（primaryneurulation）和次级神经胚形成（secondaryneurulation）两种。神经胚（neurula):正在进行神经管形成的胚胎。神经胚是脊椎动物特有的胚胎发育阶段。一、外胚层与中枢神经系统外胚层细胞的命运：背部中线区的细胞将形成脑和脊髓；中线区外侧的细胞将生成皮肤；上述二者相交处的细胞为神经嵴细胞(neuralcrest)，它们将迁移各处形成外周神经元、色素细胞、神经胶质细胞等。1.初级神经胚形成由外胚层细胞增殖、内陷并最终离开外胚层表面而形成中空的神经管。绝大多数脊椎动物前部神经管的形成采用此种方式。整个初级神经胚形成过程可分为5个连续的阶段：神经板形成；神经底板形成；神经板变形；神经板弯曲形成神经沟；神经沟封闭形成神经管。蛙神经胚形成整体背面观经胚胎中线的矢状面观经胚胎中部的横切面观外胚层中预定形成神经组织的第一个标志是细胞形状的改变：中线处的外胚层细胞变长，而预定形成表皮的细胞变的更加扁平。初级神经管形成神经管形成的起始来自背部中胚层的信号诱导预置神经板边缘的细胞的背侧收缩，而预置的表皮细胞向中线移动，使表皮与神经板交接处凸起形成神经褶。鸡神经胚上皮弯曲示意图A.当预定表皮细胞向胚胎中线处运动时，形成神经褶；B.由于神经板（底板细胞）栓系于脊索上，神经褶上举；C.在三个绞合处（中间绞合点MHP和两个背侧绞合点DLHP）神经板细胞变长，顶部收缩。24h鸡胚胎的立体结构图神经管沿A－P轴线依次闭合，完成形成过程。人胚的神经管闭合缺陷症不同区域的神经管的封口时间不同。第二区封口失败，胚胎的前脑不发育，即致死性的无脑症；第5区不封口导致脊柱裂口症。SonicHedgehog、Pax3等因子是神经管闭合所必需的。孕妇服用适量的叶酸可降低胎儿神经管缺陷的风险。神经管与相邻外胚层细胞分离与细胞粘连分子有关2.次级神经胚形成特点：神经管由胚胎内细胞组成的实心索中空而成。鸟类、哺乳类、两栖类动物胚胎的后部神经管及鱼类胚胎的全部神经管的形成采取此种方式。25体节期鸡胚胎次级神经管的形成神经管的分化鸡胚神经嵴细胞在躯干中的迁移途径途径1：细胞通过前生骨节向副腹侧迁移，这些细胞形成交感神经节、副交感神经节、肾上腺髓质细胞和背根神经节；途经2：细胞沿表皮和皮生肌节之间向背侧面迁移，这些细胞变为黑色素形成细胞。躯干神经嵴细胞的发育多能性将荧光葡聚糖标记的单个神经嵴细胞注射到神经嵴中，其后代细胞也含有一定的荧光标记分子。（A）在神经嵴细胞迁移之前注射标记细胞；（B）2d之后，带有标记的神经嵴细胞的分布神经嵴细胞的终分化神经嵴细胞的终分化很大程度上是由细胞的发育环境所控制的。迁入肾上腺髓质中鸡躯干神经嵴细胞有2个分化方向表皮及其衍生物的发育人类皮肤分层示意图基底层细胞具有分裂能力，而外层完全角质化的细胞为死细胞，并最终脱落。角质化细胞中的色素来源于基底层内的成黑色素细胞的黑色体皮肤的发育与2种生长因子密切相关，即TGF-α和KGF又称FGF-7（A）基底上皮细胞稍稍陷入真皮，形成柱形泡状结构；（B）上皮细胞继续增殖，真皮间充质细胞聚集于初级毛芽的基部；（C）在伸长的毛芽中形成毛干；（D）从毛根中伸出角质化毛干，由副芽形成皮脂腺，其下面的区域中含有能再次形成毛发的毛囊干细胞人类胎儿皮肤毛囊的发育二、中胚层与器官形成中胚层可分为5个大的区域：脊索中胚层；轴旁中胚层；中间中胚层；侧中胚层；头部间充质。鸡胚胎发育中的中胚层分化由上到下为24-28h不同发育阶段的胚胎：A.原条阶段，示中胚层和内胚层前提细胞的迁移。B.脊索和轴旁中胚层的形成。C-D.体节、体腔和背主动脉（它们最后将融合在一起）的分化。脊索与体节脊索(notochord):棒状的临时结构，可诱导其上方的外胚层形成神经板以及建立前后体轴。体节（somite）：当原条退化，神经褶开始向胚胎中央聚拢时，轴旁中胚层的一团团细胞块，称为体节。体节只是一个暂时性的结构，但对脊椎动物胚胎分节模式的形成极为重要。神经管与体节体节首先在胚胎的前部形成；体节形成数目是衡量胚胎发育进程的一个很好的指标从体节球向体节的转变这一过程与纤连蛋白和N-钙粘素有关，Notch1和Paraxis基因又可调控这两种蛋白的生成体节细胞的分化体节形成的初始，各部位的细胞在发育上是等潜能性的，但很快不同部位的体节细胞被限定在特定的分化方向上。生骨节（sclerotome）：体节的腹中细胞（位于远离背部但靠近神经管的区域）经过分裂以后，失去其上皮细胞的特性，变为间充质细胞，这一部分体节称为生骨节。生皮节（dermatome）：生骨节细胞和体壁、肢肌肉祖先细胞迁出体节后，最靠近神经管的体节细胞向腹面迁移，形成一个实体双层结构，靠近背侧的一层称为生皮节。生肌节（dermamyotome）：内层称为生肌节。体节发育分化的基因调控来自脊髓和底板的SHH蛋白诱导生骨节形成，来自神经管的Wnt蛋白诱导生肌节形成轴上肌肉，来自表皮的Wnt蛋白和来自侧板中胚层的BMP4（可能还有FGFs）配合诱导生肌节形成体壁肌，来自神经管的神经营养蛋白3可能诱导生皮肌节细胞分化。骨骼肌形成的两种可能机制核分裂模式细胞融合模式成肌细胞是如何发生融合的呢？第一步：细胞退出细胞分裂周期第二步：成肌细胞排列成链第三步：细胞融合骨骼肌的形成骨生成骨是由体节中胚层形成的最显著的结构骨骼有三个发育来源：生骨节形成中轴骨侧板中胚层形成肢骨脑神经嵴形成鳃弓、颅面骨和软骨骨有两个主要的形成模式：膜内成骨：由间充质直接转变成骨软骨内成骨：间充质先形成软骨，再由骨组织取代软骨膜内成骨A：来源于神经嵴的间充质细胞聚集，产生成骨细胞，并分泌前骨质基质，陷入基质中的成骨细胞就变成骨细胞；B：一月龄海龟的遁甲，经阿利新兰-茜素红双染色软骨内成骨的示意图A、B间充质细胞聚集形成软骨小结，形成成骨的“模型”；C骨干中央的软骨细胞变为肥大软骨细胞，并分泌新的基质，便于血管的伸入；D、E血管在骨中生长；F~H软骨细胞形成骺生长板。当血管进入骨的近端部时，在这些部位形成次级骨化中心。侧板中胚层侧板中胚层在水平方向上分成背部位于外胚层下方的背部体节中胚层（somaticmesoderm）和腹部位于内胚层上方的脏壁中胚层（splanchnicmesoderm）．体节中胚层和脏壁中胚层之间是体腔，在胚胎发育的后期，左右体腔融合，并从体节中胚层伸出皱褶，将体腔分成分离的腔．蛙胚和鸡胚中胚层发育的比较鸡胚胚外膜的结构外胚层和中胚层的混合体常被称为体壁层，形成羊膜和卵膜；内胚层和中胚层混合体被称为脏壁层，形成卵黄囊和尿囊。心脏的形成鸡胚中心脏形成的细胞心脏形成A.鸡胚左右心原基融合形成单一的心管；B.抑制其融合则形成心脏裂心室与心房的形成A：发育33天的人类胚胎心脏横切面模式图，房室隔朝心内膜垫方向生长；B：发育三个月的胎儿心脏横切面，血液通过初级和次级房隔开口从心脏右侧流向左侧血管形成在鸡胚中成血管细胞有2个来源：1.头部轴旁中胚层为头部毛细血管提供成血管细胞；躯干体节中胚层为体壁、肢、肾及主动脉背部的毛细血管提供成血管细胞。2.脏壁中胚层：内脏器官、肠和主动脉底面提供成血管细胞血管发生需要3种生长因子：1.碱性成纤维细胞生长因子（FGF2）：负责成血管细胞生成2.血管内皮细胞生长因子（VEGF）：是成血管细胞分化的特异因子3.血管生成素-1（angiogenin-1）：介导内皮细胞和平滑肌间的相互作用由未分化的间充质细胞（A)聚集成形成血管的细胞簇（B），再在这些细胞簇中央形成血细胞，细胞簇的外围细胞形成血管内皮细胞（C），D为人胎儿血岛照片，E为VEGF突变型小鼠，无血管形成卵黄囊壁中的血管发生血管的出芽发生血管生成（angiogenesis）：由原先存在的血管增殖而形成新血管的血管形成方式称为血管生成。人胚胎在四周时的循环系统人胚胎动脉弓血细胞的分化多能造血干细胞(hematopoieticstemcell)：脾集落生成单位（colony-formingunitofthespleen,CFU-S)骨髓和淋巴CFU(CFU-M,CFU-L)脾集落生成单位将包含有多能干细胞的小鼠骨髓细胞注射到造血细胞被杀死的相同品系的小鼠中，结果在一些供体细胞在宿主动物的脾脏中形成一些不连续的结节，称为脾集落生成单位（CFU-S）。具有干细胞的显著特点，能产生多种类型的血细胞，但不能形成淋巴细胞。CFU-S和淋巴细胞都起源于另外的一种多能造血干细胞，称为骨髓和淋巴CFU(CFU-M,CFU-L)哺乳动物血细胞和淋巴细胞的起源三、内胚层与器官形成胚胎内胚层的功能就是构成体内2种管道的内表皮：即消化道和呼吸道人类消化系统的形成人胚胎内胚层发育人类胰腺的发育（A）30d时，腹胰腺芽接近肝原基；（B）35d时开始向后迁移；（C）在第6周时靠近背胰芽；（D）在大多数情况下（约90%），背胰管通向十二指肠的开口封闭腹胰芽背胰芽十二指肠妊娠第3周和第4周的人类胚胎中，前肠被分为食道和喉气管沟