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肿瘤相关静脉血栓栓塞症的预防与治疗•一静脉血栓栓塞症的概述•二凝血与抗凝血机制•三肿瘤与VTE•四肿瘤相关VTE的发病机制•五肿瘤相关VTE的高危因素•六VTE的诊断•七VTE的预防与治疗一、概述DVT好发于下肢深静脉，发生于腘静脉以上部位的近端DVT是PE栓子的重要来源。PE指来自静脉系统或右心的血栓阻塞肺动脉或其分支所致疾病，以肺循环和呼吸功能障碍为其主要临床和病理生理特征。一、概述二、凝血及抗凝血机制血管内膜下组织，带负电荷的胶原纤维↓→ⅫⅫa前激肽释放酶激肽释放酶↓内源外源Ⅴ、PF3、Ca凝血活酶↓酶原→Ⅱa因子→纤维蛋白原FIB（Ⅰ因子）↓交联纤维蛋白ⅪⅪa→↓→ⅨⅨa↓ⅧPF3CaⅧ复合物↓→ⅩⅩa血管损伤↓内皮细胞表达组织因子TF入血ⅦCaTF-Ⅶ因子复合物抗凝血酶ATTF途径抑制物（TFPI）蛋白C（PC）凝血机制检验的临床意义凝血酶原时间（PT）：检查外源性凝血因子(Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅹ)的一种过筛试验。正常参考值为12~16S。国际标准化比值（INR）：患者PT与正常对照PT之比的ISI次方。•目前国际上强调用INR来监测口服抗凝剂的用量，WHO规定应用口服抗凝剂来预防静脉血栓形成时，INR的允许范围如下：(1)非髋部外科手术前，1.5~2.5；(2)髋部外科手术前，2.0~3.0；(3)DVT，2.0~3.0；(4)治疗PE，2.0~4.0；(5)预防动脉血栓形成，3.0~4.0；(6)人工瓣膜手术，3.0~4.0。活化部分凝血活酶时间（APTT）：检查内源性凝血因子(Ⅷ、Ⅸ、Ⅺ)的一种过筛试验。正常参考值为24~36S。•由于APTT的高敏感度和肝素的作用途径主要是内源性凝血途径，所以APTT成为监测普通肝素的首选指标。凝血机制检验的临床意义D-二聚体(D-DIMER)：当机体发生凝血时，凝血酶作用于FIB，使其转变为交联纤维蛋白，纤溶系统被激活，降解交联纤维蛋白形成各种纤维蛋白降解产物(FDP)碎片。由于Γ链的交联，便产生了由Γ链相连的2个D片段，即D-DIMER。•D-DIMER测定是诊断活动性纤溶较好的指标，对血栓形成性疾病有重要的诊断价值。血浆D-DIMER水平正常可以排除DVT或PE的存在，在急诊科具有很高的阴性预测价值。但住院后，多数患者已经显示D-DIMER浓度升高。同时高龄、近期手术、感染、癌症和妊娠都可使血浆D-DIMER的水平升高，限制了阳性结果的意义。凝血机制检验的临床意义抗凝血机制检验的的临床意义•①血浆AT活性及抗原的检测。AT活性或抗原测定是临床上评估高凝状态良好的指标，尤其是AT活性↓。在DIC诊断存在疑难时，AT水平下降具有诊断价值，而急性白血病时，AT水平↓是DIC发生的危险信号。•AT水平↑见于血友病、白血病、再生障碍性贫血等的急性出血期以及口服抗凝药的治疗中。在抗凝治疗中，如怀疑肝素治疗抵抗，可用AT检测来确定。AT活性的参考值是103.2%~113.8%。抗凝血机制检验的的临床意义•②血浆PC活性及抗原检测。PC检测是易栓症诊断必备指标之一，并可作为寻找静脉或动脉血栓的病因、诊断高凝状态的存在、肝病变和维生素K缺乏对凝血和抗凝蛋白的影响以及先天性PC缺陷症分类的重要依据。PC活性的参考值为87.06%~113.42%。三、肿瘤与VTE•肿瘤患者发生VTE的风险比非肿瘤患者高数倍。•住院和接受积极治疗的肿瘤患者是VTE发生的高危人群。•肿瘤患者伴血栓形成风险升高4.1倍，而化疗则升高6.5倍。•在所有VTE患者中，肿瘤患者占20%，其中接受化疗的患者约占所有VTE患者的13%。VTE是肿瘤的重要并发症之一，发生率为4%~20%，也是导致肿瘤患者死亡的原因之一。四、肿瘤相关VTE的发病机制1、恶性肿瘤本身即为VTE的重要高危因素。A、恶性肿瘤细胞及其产物与宿主细胞相互作用产生高凝状态，引起机体防御血栓形成的功能减低。B、恶性肿瘤患者多有凝血机制异常，表现为FDP增高、血小板增多、血小板聚集功能亢进、纤维蛋白溶解低下和高FIB血症等。2、各系统肿瘤患者PE发生率如下：胰腺癌35％，肺癌20％，泌尿系统癌19％，结肠癌15％，胃癌16％，乳腺癌15％。四、肿瘤相关VTE的发病机制3、恶性肿瘤患者如应用化疗可引起血管内皮细胞的毒性反应及损伤，某些化疗药物如环磷酰胺、甲氨蝶呤、丝裂霉素等可使PC缺乏，ATⅢ减少；而某些抗血管生成抑制治疗(如贝伐单抗、沙利度胺、来那度胺、恩度)的VTE发病率升高。4、肿瘤压迫血管腔、患者长期卧床等因素也可以促使血栓形成。五、肿瘤相关VTE的高危因素NCCN指南及KHORANA评分报道了各种癌症VTE危险评分。2012年美国胸科医师学院(ACCP)第9版《基于循证医学的抗栓治疗与血栓预防临床实践指南》加入了血栓栓塞病预防临床试验新的循证医学。建立了VTE高危评分，其中恶性肿瘤、肥胖、肺炎、肿瘤手术为中高危评分。肿瘤患者VTE风险因素较多，经参考NCCN、美国临床肿瘤学会(ASCO)、欧洲肿瘤内科学会(ESMO)指南，结合我国实际临床情况制定了中国肿瘤患者VTE风险因素。六、VTE的诊断•DVT的诊断•PE的诊断DVT的诊断PE的诊断七、VTE的预防和治疗•VTE的预防•机械预防、药物预防•药物预防•住院患者鼓励对所有住院肿瘤患者进行VTE风险评估。•对于无抗凝治疗禁忌的所有肿瘤住院患者，若患者的活动量不足以减少VTE的危险(例如卧床)或属于VTE高危患者，则应进行预防性抗凝治疗。抗凝治疗应贯序整个住院期间。•比较不同抗凝治疗方案对肿瘤患者VTE预防作用的研究并没有明确哪个方案的疗效更加卓越。•门诊患者VTE的治疗•对于不合并抗凝禁忌症的肿瘤患者，一旦确诊VTE，应立即开始治疗(疗程5~7D)，可以使用低分子肝素、普通肝素(静脉给药)或磺达肝癸钠。•对于合并VTE的肿瘤患者，低分子肝素长期治疗效果更佳，因此急性期治疗采用低分子肝素更加可取，除非急性期存在使用禁忌症。如果将采用华法林作为长期用药，那么应该有1个短期的、至少5~7D的过渡期，在这个期间，联合使用注射用抗凝药物(如普通肝素、低分子肝素或磺达肝癸钠)与华法林，直至INR≥2。•肿瘤DVT患者应接受3~6个月以上的低分子肝素或华法林治疗，而合并PE的患者应接受6~12个月以上的治疗。推荐低分子肝素单药治疗(不联合华法林)用于近端DVT或PE的长期治疗，和无抗凝禁忌证的晚期或转移性肿瘤患者的复发性VTE的预防性治疗。对于活动性肿瘤或持续高危的患者，应考虑无限期抗凝治疗。PE的治疗•在无抗凝治疗相对禁忌证的患者，一旦确诊PE，应立即启动抗凝治疗；诊断PE的同时或一旦获得相关数据，应立即进行风险评估。•当评估了PE高危患者的肿瘤状况后，医生应考虑溶栓治疗和(或)肺部取栓术，并同时评估患者的出血风险。此外，这类患者可以考虑使用下腔静脉滤器(IVC)。浅表血栓性静脉炎的治疗推荐消炎药、热敷及抬高患肢作为浅表性血栓性静脉炎的初期治疗。对于血小板计数小于(20~50)×109/L或严重血小板功能障碍的患者，应避免使用阿司匹林和非甾体抗炎药(NSAID)。抗炎药物只推荐用于浅表性血栓性静脉炎的对症治疗，而不作为DVT的预防性治疗。对于简单的、自限性浅表血栓性静脉炎，不建议预防性抗凝治疗。对于症状恶化的浅表血栓性静脉炎患者或累及邻近大隐静脉与股总静脉交界处大隐静脉近心端的患者，应考虑抗凝治疗(如至少4周静脉注射普通肝素或低分子肝素)。静脉用药紧急治疗后可以选择过渡到华法林治疗(INR2~3)。肿瘤患者VTE预防和治疗药物及逆转药物药品药理作用监测肝、肾功能不全肝素钙与AT-Ⅲ结合，形成肝素AT-Ⅲ复合物，抗FⅡa作用强，抗FⅩa作用弱APTT、血小板慢性肝肾功能不全及过度肥胖者，肝素代谢排泄延迟，有体内滞留可能。肝素钠与AT-Ⅲ结合，形成肝素AT-Ⅲ复合物，灭活Ⅸ、Ⅹ、Ⅺ和Ⅻ、防止血小板聚集。APTT、血小板肾功能不全者无需调整剂量。磺达肝癸钠FⅩaI，AT-Ⅲ(Ⅹ)、不能灭活凝血酶(Ⅱ)，并对血小板没有作用。•血清肌酸酐•肾功能不全者测定抗Xa因子水平Ccr＞50ml/min，无需减量;Ccr20-50ml/min，1.5mgqd。那屈肝素钙（低分子量肝素）FⅩaI，AT-Ⅲ(Ⅹ)、抗Ⅱa弱，并对血小板没有作用。•肾功能损害和正在进行血栓栓塞性疾病治疗的患者，建议监测血浆抗凝血因子Ⅹa活性。•对于高危患者应考虑监测抗凝血因子Ⅱa活性。Ccr≥50ml/min，无需调整用药剂量；Ccr30-50ml/min，减少本药剂量25%-33%；Ccr＜30ml/min，预防血栓栓塞性疾病时应减少本药剂量25%-33%。依诺肝素钠（低分子量肝素）FⅩaI，AT-Ⅲ(Ⅹ)、抗Ⅱa弱，对血小板影响小。•血清肌酸酐•肾功能不全、肥胖、妊娠者监测抗Xa因子水平严重肾功能不全者调整剂量：预防，2000AxaIUqd；治疗，100AxaIU/kg，qd。华法林抗VK，抗血小板聚集INR利伐沙班FⅩaI，间接抑制血小板聚集临床试验证实利伐沙班的抗凝作用可预测性好，治疗窗宽，多次给药后无蓄积，与药物和食物相互作用少，因此无需进行常规凝血监测。轻度和中度肾功能损害者无需调整剂量；避免肌酐清除率小30ml/min者使用本药。中度肝功能损害者用药后对凝血因子Xa的抑制作用升高2.6倍，PT延长2.1倍。达比加群酯抑制游离和结合的凝血酶（Ⅱa）以及血小板聚集必要时可监测活化部分凝血活酶时间(APTT)、Ecarin凝血时间(ECT)或凝血酶时间(TT)，以评估抗凝活性。Ccr30ml/min时，无需调整剂量；Ccr15-30ml/min时，一次75mg，一日2次。肝素达比加群酯华法林我院肿瘤内科VTE评估表谢谢！