出血性与血栓性疾病诊断和治疗

出血性与血栓性疾病的诊断和治疗Hematology:thediagnosis,treatment,prevention,andinvestigationofdisordersofthehematopoietic,hemostaticandlymphaticsystemsanddisordersoftheinteractionofthebloodandbloodvesselwall.血液学研究:从事造血、止血和淋巴系统疾病以及血液与血管壁相互作用异常性疾病的诊断、治疗、预防研究HématologieClinique（临床血液学）HématologieBiologique（实验血液学）初期止血机制TXA2ADP纤维蛋白原凝血酶PF4-TGPDGF纤维蛋白PGI2聚集白色血栓释放粘附vWFECSEBoneuetal.SangThromboseVaisseaux.1998;10:291-313.XaIIVIIa组织因子Ca2+XIa内源性途径外源性途径XIXXIIIaXIXIIXIIa可溶性纤维蛋白纤维蛋白原纤维蛋白凝块XaVaPLCa2+VII凝血酶IIaIXaVIIIaCa2+PL二期止血(凝血过程)凝血瀑布中-因子Xa的核心作用Xa因子：核心因子连接两个凝血途径Xa因子作用于凝血连锁反应的诱导水平和放大水平1个分子Xa因子产生1800个凝血酶分子血小板膜糖蛋白与血小板的止血功能活化聚集粘附（Fn：纤维结合蛋白，Coll：胶原，Ec：内皮细胞）粘附•SZ1GPIX中国科学1986,Blood1987•SZ2GPIb中国科学1986,Blood1987聚集•SZ21GPIIIaThromb.Hemostas.1987中华内科杂志1987•SZ22GPIIbThromb.Hemostas.1987中华血液杂志1987活化•SZ51GMP140(P-Selectin)Nouv.Rev.Fr.Hematol.1990（一）遗传性血管壁功能异常：遗传性毛细血管扩张症、艾-唐氏综合症（Ehlers-Danlos综合症）(二）血小板异常：血小板减少:先天性纯巨核细胞生成障碍血小板功能异常:巨大血小板综合征(BSS,GPIb-IX-V缺乏)血小板无力症（GT,GPIIb-IIIa缺乏）血管性血友病（VWD,VWF异常）(三)遗传性凝血功能异常：血友病A、血友病B、(血管性血友病)因子V缺乏症、因子X缺乏症、因子VII缺乏症、先天性低（无）纤维蛋白原血症、因子XIII缺乏症等(四)遗传性纤维蛋白溶解亢进：遗传性α2-PI缺乏症、先天性纤溶酶原活化抑制物缺乏症遗传性出血性疾病血小板无力症(GT)GPIIb-IIIacontent（SZ-21）DFFND:daughterF:fatherN:normalNormalalleleMetAlaPheLeuArgATGGCCTTCCTTCGAMutantalleleMetAlaPheLeuStopATGGCCTTCCTTTGA血小板无力症的基因缺陷病例类型受影响的缺陷GPIIb-IIIa亚单位含量UCSFI型GPIIIa插入（7.2Kb）无Iraqi-JewishI型GPIIIa丢失（11Kb）缺如MilwankeeI型GPIIIa丢失（13Kb）缺如SuzhouI型GPIIb无义点突变无（C1751-T）（IIb：Arg584-终止码）Guamanian变异型GPIIIa错义点突变正常（G373-T）（IIIa：Asp119-Tyr）ParisI变异型GPIIIa错义点突变50%（T2259-C）(IIIa：Ser752-Pro）RuanC,etal:25thCongressofISH,LaRev.Invest.Clinica1994,Suppl:153-162血小板无力症分子基础血小板GPIIbGPIIIa29种GPIIb基因缺陷21种GPIIIa基因缺陷R584XHotspot国际血栓与止血大会资料国内湖南、法国、日本、印度等随后证实该突变血管性血友病病例1女，7岁，皮肤瘀斑、反复鼻衄5年余。WBC6.11×109/L，RBC599×109/L，Plt402×109/L。APTT58.1s，PT11.6s，TT18.9s，Fg2.18g/L；FⅧ:C2%，Ⅸ:C83%诊断：甲型血友病（轻型）APTT76s，PT13.7s，TT16.9s，Fg2.6g/L；FⅧ:C2%;vWF:Ag2%BT20min。血小板聚集：ADP90%，Risto1%。诊断：血管性血友病（3型）血管性血友病概述血管性血友病是由于VWF质或量异常导致的一类遗传性出血性疾病发病率：23—110/百万人口出血原因：血小板黏附功能降低、或凝血因子VIII浓度降低出血症状具有异质性VWF是由血管内皮细胞和巨核细胞合成，VWF多聚体分子量大小500kDa到20,000kDa，血浆浓度为7-10μg/mlVWF介导血小板黏附于损伤的血管壁.VWF是凝血因子VIII载体，稳定和保护因子VIII.VWF结构和功能结合区血管性血友病分型1型,VWF量部分缺乏(75%),病例22型,VWF质异常(25%)3型,VWF完全缺乏(5%),病例1◆2A型,血浆中缺乏大中分子量VWF多聚物，血小板黏附能力下降◆2B型,血浆中缺乏大分子量VWF多聚物，与血小板GPIb的结合能力增强◆2M型,血浆中VWF多聚物分布正常，血小板黏附能力下降◆2N型,血浆中VWF多聚物分布正常，与因子VIII结合能力明显下降血管性血友病各型的发病率(1992-1995)(1995-1999)1型75%41.2%61.5%2型20-25%38.8%28.6%3型1-5%20%9.89%文献报导苏州阮长耿.1979.40例血管性假血友病-诊断标准的探讨.输血与血液学，3(2):15陈竺.1983.血管性假血友病变异型38例分析.中华内科杂志，22:762病例2.1型VWD女,16岁。右下肢肿胀一天。长跑后右下肢肿胀，疼痛。PE:轻度贫血貌，右下肢肿胀，局部皮温正常，压痛明显。有鼻衄，月经量增多史。血常规：Hb82g/LWBC6.8X1O9，PLT96X109CT：右下肢软组织肿胀。BT20分钟，APTT44.7，PT11.7，TT15.2ADP（2um)53.4,53.2,59.8Risto(1,25)12.7,10.1,15.3(2.5)48.351.653.9vWF:Ag21.7%,血浆中存在各种分子量的多聚物。VWD临床表现特征1.自幼发病，以皮肤、粘膜出血为主，表现为瘀点、淤斑、鼻出血和牙龈出血，女性月经增多；关节、肌肉血肿少见；重者可发生内脏出血。2.可有自发性出血或外伤、手术后过度出血。3.不同的病理类型，出血程度不一致。4.有或无出血表现家族史，符合常染色体显性或隐形遗传规律。女性月经增多从月经初潮时即有此现象并可导致缺铁性贫血。有报道，13%月经过多妇女的病因为VWD。部分女性VWD患者发生出血性卵巢囊肿或黄体破裂出血，引起急腹症。VWD妇女出血、流产的发生率增高，尤其是妊娠头三个月。20%-25%的VWD产妇可发生延迟性产后出血过多。VWD实验室检查1出血筛选检查1.1全血细胞计数1.2APTT/PT1.3血浆纤维蛋白原测定2VWD诊断实验2.1血浆VWF抗原测定（VWF:Ag）2.2血浆VWF瑞斯托霉素辅因子活性（VWF:RCo）2.3血浆因子VIII凝血活性（FVIII:C）3VWD分型诊断实验3.1血浆VWF多聚体分析3.2瑞斯托霉素诱导的血小板聚集（RIPA）3.3血浆VWF胶原结合试验（VWF:CB）3.4血浆VWF因子VIII结合活性（VWF:FVIIIB）我院近年来已发现了150例VWD患者，（1型vWD占62.6%），与同期诊断的血友病患者数相比约为0.8:1。vWF定量测定(SZ-29,-34)vWF多聚体凝胶电泳(SZ-29)vWF与因子Ⅷ的结合试验vWF与胶原的结合试验血浆VWF多聚物凝胶电泳图血浆中缺乏大中分子量VWF多聚物N2B2AVWD治疗VWD治疗原则是：刺激血管内皮细胞释放VWF的药物；替代治疗使用血源性或重组VWF制剂；其他止血药物和促进伤口愈合药物。1，1-去氨基-8-右旋-精氨酸血管加压素（DDAVP）2，选用血源性含VWF制剂或重组VWF制剂，如条件限制可使用冷沉淀物或新鲜血浆。3，抗纤溶药物6-氨基己酸和氨甲环酸（tranexamicacid），局部使用凝血酶或纤维蛋白凝胶血栓性血小板减少性紫癜血栓性血小板减少性紫癜(TTP)VWF裂解紊乱经典五联症:–微血管性溶血性贫血–血小板减少性紫癜如未及时抢救,病死率90%血浆置换治疗,病死率可20%妊娠可诱发本病。近年来发现，TTP的发病与vWF裂解蛋白酶（ADAMTS13）活性严重降低有关。发病率:约4/100万多见于成年人,尤以女性多见–中枢神经系统症状–肾脏损害–发热VWF裂解蛋白酶(VWF-CP,ADAMTS13)CUBSMPCysDSpacer12345678CUBMetalloproteaseDisintegrinThrombospondin1ADisintegrin-likeAndMetalloproteasewithThromboSpondin-1repeats在ADAMTS家族中该酶排于第13位遗传性TTP：ADAMTS13基因突变。继发性TTP：发生于造血干细胞移植后、或有药物服用、中毒、妊娠、流产、感染及自身免疫病等病史。获得性TTP：产生抗ADAMTS13自身抗体。Exon/IntronmutationtypemutationpositionAAdomainExon6missence577CTR193WMetalloproteaseIntron12insertion1435+2GTSpliceCysteine-richExon21missence2708CTS903LTSP1-5Exon25missence3283CTR1095WTSP1-8TheADAMTS13mutationdiscoveredinJIH诊断要点1.有微血管病性溶血的临床及实验室证据；2.有血小板减少与出血倾向，骨髓中巨核细胞正常或增多；3.有神经、精神异常；4.有肾脏损害的表现；5.发热。典型者具备以上五连征。具备前三项且能除外DIC等疾病时，应高度怀疑本病，需与HUS、DIC、妊高症等鉴别。我们已经开展血浆ADAMTS13活性及其抑制物测定，有助于临床诊断。TTP治疗1.治疗原则本病较凶险，死亡率高。在诊断明确或高度怀疑本病时，不论轻型或重型都应尽快开始积极治疗。轻型患者可首选药物和新鲜冰冻血浆输注，重型患者除药物治疗外应尽早行血浆置换等疗法，以降低死亡率。2.治疗方案（1）血浆置换疗法：为首选治疗，应采用新鲜血浆、新鲜冰冻血浆作血浆置换。（2）免疫抑制治疗：口服泼尼松或静脉滴入氢化可的松或地塞米松。也可以静注或静脉滴注长春新碱，或选用其他免疫抑制剂。（3）静脉滴注免疫球蛋白：不作为第一线疗法，适用于血浆置换无效或多次复发的病例。（4）脾切除：用于血浆置换无效或多次复发的病例。血流改变血流淤滞与涡流血管损伤血小板因素：血小板增多、血小板活化凝血因素：纤溶因素：纤溶活性降低胶原、微纤维暴露血小板活化凝血因子释放血栓形成血栓形成机制血栓形成是机体促凝血活性与抗凝血活性失衡的结果抗凝功能减弱促凝功能增强凝血因子活性增高抗凝蛋白缺陷血液成分改变内源性凝血途径外源性凝血途径共同凝血途径接触激活FXIFXIaFXIIaHMWKFIXFIXa组织因子PLFVIIaTFPITFPICa2+PL*FVIIIaAT-IIIFXCa2-PLAT-IIIFIIFIIaFgFMFXIIIFXIIIacFbCa2+Ca2+AT-IIIAT-III二期止血(凝血过程)示意图FXa*FVa*Pc,Ps动脉血栓定义(病理生理学):–在动脉粥样硬化血管内形成一个富含血小板的血栓临床后果:–累及多处动脉血管床(如,PAD患者发生