艾滋病抗病毒治疗和免疫重建--医学百事通私人医生

艾滋病抗病毒治疗和免疫重建医学百事通移动医疗私人医生网址：获得性免疫缺陷综合症(Acquiredimmunodeficiencysyndrome,AIDS)即艾滋病，是由人类免疫缺陷病毒(humanimmunodeficiencyvirus,HIV)所引起，通过性接触、血液/体液传播和母婴传播，以全身细胞免疫功能受损而导致一系列严重的机会性感染和肿瘤发生的致命性传染病。2010年12月全球艾滋病流行概况2010年HIV感染者存活人数3400万[3160万–3520万]其中：妇女1600万15岁以下儿童340万2010年新感染HIV病毒人数270万[240万–290万]成人230万15岁以下儿童39万2010年死于艾滋病人数180万[160万–190万]成人155万15岁以下儿童25万中国大陆疫情据中国疾病预防控制中心公布的疫情报告：至2012年5月底，全国历年累计报告HIV感染者和艾滋病人472,403名，其中艾滋病人187,079名,已死亡100,687名，已有171,354名接受了抗病毒治疗。但同期卫生部、UNAIDS和WHO和世界卫生组织估计我国目前实际存活的感染者约74万，其中艾滋病病人约15.4万。艾滋病防治工作形势仍十分严峻。云南、广西、河南、四川、新疆和广东6省累计报告感染者和病人数占全国报告总数的77．1％。各省市疫情分布我省疫情湖南省卫生厅2011年11月30日通报,截至2011年10月底,全省累计报告艾滋病病毒感染者和艾滋病病人超过12711名，其中艾滋病人5287名，死亡3461名。在已发现的感染者中,经性传播占57.4%,注射毒品传播占30.3%,经男男同性传播占4.3%,母婴传播占0.9%,不详和其它传播途径占7.8%。我省感染人数排前五位的依此为衡阳市、永州市、长沙市、怀化市和邵阳市。艾滋病病毒颗粒人免疫缺陷病毒核酸基因组HIV感染严重地损伤各种免疫细胞1.CD4+T细胞数量减少和功能受损，CD8+T细胞异常上升；CD4+T细胞Th1/Th2失衡，和异常免疫激活。2.单核巨噬细胞功能异常，并在病毒储存和扩散中起作用。3.B细胞功能受损，外周血B细胞增多，多克隆活化(IgG和IgA增加，循环免疫复合物。4.NK细胞受损，功能缺陷;5.HIV感染的免疫应答：中和抗体、ADCC、T细胞和NK细胞介导的细胞毒作用，等。HIV感染后免疫细胞受损示意图艾滋病人免疫力低下导致多病原和多器官感染以及肿瘤发生疱疹性食道炎艾滋病并发各器官感染艾滋病病人主要的免疫变化1、血CD4+T淋巴细胞数量不断下降，功能受损；CD8+T淋巴细胞数量上升。2、异常免疫的激活：CD4+T细胞和CD8+T细胞表达CD38，CD69和HLA-DR等免疫激活标志物的水平异常增高。3、血CD4+T淋巴细胞和其它免疫细胞分泌细胞因子的功能紊乱，如Th1/Th2比率下降，Th17/Treg的平衡变化，以及其它细胞因子的变化，等等。HIV感染的自然史CD4细胞(cell/mm3）800400急性感染期无症状期艾滋病期CD4病毒载量抗HIV的CTLHIV抗体CD4+T细胞下降和艾滋病机会感染的发生5－8年急性感染期无症状期艾滋期HIVCD4白念菌带状疱疹卡泼西肉瘤淋巴瘤卡氏肺囊虫肺炎弓形体巨细胞病毒鸟分支杆菌2003－6个月AIDS期高效抗反转录病毒治疗的目标Highlyactiveantiretroviraltherapy（HAART）1、病毒学目标:最大程度地减少病毒载量，使其维持在不可检测水平的时间越长越好；2、免疫学目标:获得机体免疫功能重建或维持免疫功能；3、流行病学目标:将感染者血体液和生殖道的病毒尽量降低，减少HIV的传播；4、终极目标:减少和治疗机会感染，延长生命和提高生存质量。国家免费艾滋病抗病毒治疗手册（第一版2005年）（第二版2007年）（第二版2012年）美国最新版的成人和青少年抗艾滋病毒治疗指南目前艾滋病抗病毒治疗的启动标准成人和青少年感染者1、急性感染期：任何CD4+T细胞水平2、WHO临床分期III期、IV期：任何CD4+T细胞水平3、WHO临床任何分期：CD4+T细胞小于350个/ul4、WHO临床任何分期，CD4+T细胞在350-500个/ul并符合以下一条：一年内下降100个/ul以上，病毒载量大于100000拷贝/ml，年龄大于65岁，并本人有治疗意愿和好的依从性.下列情况只要发现感染，无论WHO任何分期，CD4+T细胞数无论多少，如患者有治疗意愿和好的依从性，也要考虑启动治疗：1、合并活动性肺结核2、HIV感染相关性肾脏疾病3、怀孕妇女须阻断HIV母婴传播4、合并活动的HBV感染须抗HBV治疗5、配偶或固定性伴侣HIV单阳一方婴幼儿和儿童的HAART启动时机小于24个月的婴幼儿和WHO临床IV期感染者：任何CD4+水平24-59个月龄：CD4+T＜25%或750个/ul年龄＞5岁：CD4+T＜15%或350个/ulHAART一线方案成人和青少年：TDF/AZT+3TC+NVP/EFV婴幼儿和儿童AZT/ABC+3TC+NVP/EFV/克力芝＜3岁或＜10kg体重，不选择EFV艾滋病合并结核的抗HIV治疗推荐方案:TDF/AZT+3TC+EFV备选方案:AZT+3TC+ABC/TDFTDF/AZT+3TC+NVPCD4+T细胞200/ul,在抗痨2-4周内开始HAART;CD4+T细胞200-500/ul在抗痨2-8周内开始HAART;CD4+T细胞500/ul,在抗痨8周内开始HAART;如出现WHO临床III、IV期表现应随时开始HAART。HIV感染孕产妇的抗HIV治疗初治方案：AZT+3TC+克力芝,备选方案：TDF+3TC+NVP/EFV1.所有感染HIV的孕产妇在妊娠、分娩和哺乳期都应接受抗病毒治疗；2.感染HIV的孕产妇应接受包括AZT在内的方案，并动态检测血红蛋白；3.CD4+大于250个/ul的孕产妇应避免NVP；4.使用包括EFV的方案应在孕期3月后起。抗HIV一线治疗失败后对成人和青少年推荐的二线方案------------------------------------------------------------------失败的一线方案可使用的二线方案-------------------------------------------------------------------D4T或AZTTDF++3TC或DDI3TC++NVP或EFVLPV/RTV对儿童和婴幼儿推荐的二线方案-------------------------------------------------------------------失败的一线方案可使用的二线方案-------------------------------------------------------------------AZT或D4TABC++3TC(DDI)DDI(3TC)++NVP或EFVLPV/r我国目前免费使用的HAART药物分类1、核苷类逆转录酶抑制剂（Nucleasidereversetransocriptaseinhibitor,NRTI）：齐多夫定（Zidovudine,AZT）拉米夫定（Lamivudine,3TC）去羟肌苷（Didanosine,ddI）司他夫定（Stavudine,d4T）阿巴卡韦（Abacavir,ABC）替洛福韦（TDF）2、蛋白酶抑制剂（Proteaseinhibitor,PI）：茚地那韦（Indinavir,IDV）洛匹那韦/利托那韦（Lopinavir/Ritonavir,kaletra,克力芝）3、非核苷类逆转录酶抑制剂（Nonnucleasidereversetrascriptaseinhibitor,NNRTI）：奈韦拉平（Nevirapine,NVP）依非韦伦（Efavirenz,Stocrin）HIV感染靶细胞复制过程和抗病毒药物作用靶点逆转录酶抑制剂整合酶抑制剂蛋白酶抑制剂融合抑制剂进入抑制剂艾滋病的免疫功能重建—免疫功能重建定义增加减少的CD3+CD4+细胞数量(尤其是CD4+CD45RA+CD62L+纯真细胞);恢复被破坏的CD4+T细胞功能;恢复免疫系统的异常激活。HAART启动后CD4+T细胞数量重建分两个阶段:第一阶段:治疗后0-3月的快速增长期:CD4+和CD8+T细胞均快速增加细胞增殖指标KI67比例下降第二阶段:治疗3月后的慢速增长期:纯真CD4+细胞增加真正的免疫细胞数量重建ImmunerestorationunderHAARTEarlyMemoryCD4TcellRedistributionNaiveTcellregenerationlongtermCD4TcellexpansionandDecreasedTcellactivationRe-diversificationofTcellrepertoires(Autran97,Pakker98,Li98,Lederman98,Bucy98,Gorochov98….)Months3691218CD4MemoryCD4+45RO+NaiveCD4+45RA+62L+501000150Cells/µlHIVHOSPITAL051015202530359/94-3/953/95-9/959/95-3/963/96-9/969/96-3/973/97-9/979/97-3/983/98-9/989/98-3/993/99-9/999/99CalendarperiodIncidence(per100PYFU)020406080100DeathsAIDS%onHAARTEuroSIDA,Lancet2001ReducedthemorbidityandmortalityrelatedwithAIDSsinceHAART湖南省部分HAART病人治疗情况437例高效抗反转录病毒治疗7年的临床疗效、安全性和基因耐药的观察湘雅二医院联合其它艾滋病收治医院在卫生部艾滋病防治应用性研究项目（WA-2003-15）、国家“十五”科技攻关计划（2004RA719A10）、国家“十一五”科技重大专项（2008ZX10001-008）资助下完成研究时间:2002年10月至2007年3月启动治疗,随访至2010年7月,共追踪3.5-7.2年。定期随访:服药开始后3月内，每月随访一次；4-12月，每3月随访一次；12月以后，每6月随访一次。437例启动HAART时的一线治疗方案例数用药方案150司他夫定+去羟肌苷+奈韦拉平237齐多夫定+去羟肌苷+奈韦拉平3128司他夫定+拉米夫定+奈韦拉平4142齐多夫定+拉米夫定+奈韦拉平545司他夫定+拉米夫定+依非韦伦635齐多夫定+拉米夫定+依非韦伦平均数研究人群总数.437男/女比率262/175年龄[平均年龄(IQR)]33.75（14.51-56.50）感染途径性传播47.60%(208/437)供献血传播4.58%(20/437)静脉吸毒传播38.00%(166/437)传播途径不明9.84%(43/437)HAART治疗时间[平均数(IQR)]（月）56.28(37.80-88.07)HAARTM0CD4计数[平均数(范围)]（个/ul）115(2-452)HAARTM0血浆HIVRNA[平均log10拷贝/ml(范围)]4.73(2.68-5.87)接受HAART一线治疗的HIV/AIDS基本特征病毒学和免疫学治疗效果随着HAART逐步进行，患者的病毒载量逐渐下降，6月和12月时下降到可检测水平以下的比率分别为92.98%和90.80%;一年以后下降趋于缓慢，在部分病人因毒副反应或病毒耐药而改换治疗药物的条件下,绝大部分追踪的病例平均HIV病毒载量可长期保持在低于或接近可检测水平。CD4+细胞从开始到治疗1年时增加了