免疫应答的基本过程和效应机制

免疫应答概述机体接受抗原性异物刺激后，体内的抗原呈递细胞首先对抗原进行加工、处理和呈递，继而抗原特异性淋巴细胞对呈递的抗原进行识别后，引起相应的淋巴细胞发生活化、增值、分化，进而产生一系列免疫效应，从而将入侵的抗原性异物进行排除的整个生理过程，称为免疫应答（Immuneresponse)。免疫应答的类型：体液免疫（B细胞介导）、细胞免疫（T细胞介导）和免疫耐受（特异性无应答）免疫应答发生的场所：主要场所为外周免疫器官（淋巴结和脾脏）免疫应答的意义：及时清楚外来异物，保持机体内环境的稳定，但不适当的免疫应答也会造成机体的损伤。免疫应答的过程：感应阶段：指APC对抗原性异物的捕获、加工处理和呈递以及特异性淋巴细胞对呈递抗原的识别。反应阶段：识别抗原后的淋巴细胞在细胞因子的作用下发生活化、增值、分化为致敏淋巴细胞和浆细胞的阶段。效应阶段：指浆细胞分泌的抗体和致敏淋巴细胞释放效应性淋巴因子或直接发挥特异性细胞杀伤作用的过程。免疫应答的基本过程和效应机制TH细胞与抗原呈递细胞间的相互作用T细胞的活化需要双信号的参与，这种活化是免疫效应机制发生的基础。第一信号：TH细胞表面的TCR识别抗原呈递细胞表面表达的抗原肽－MHC-Ⅰ/Ⅱ类分子复合物后，在CD8/CD4分子同时识别MHC-Ⅰ/Ⅱ类分子的辅助下，通过CD3分子将这种识别信号传递到胞内。第二信号：抗原呈递细胞表面的共刺激分子与T细胞表面表达的相应共刺激分子受体相互作用，可以产生T细胞活化的辅助信号。Ｔ细胞活化的第一信号途径APC双信号参与下T细胞活化的信号转导途径注：T细胞活化的重要标志之一是胞内某些能导致细胞发生增殖的基因转录和表达过程的启动，其中最重要的一个基因是IL-2超抗原参与的T细胞活化的作用示意图B细胞与CD4+TH细胞间的相互作用B细胞的双重功能身份：抗体产生细胞和抗原呈递细胞。B细胞作为抗原呈递细胞，其功能的发挥必须通过TH细胞的介导才能完成，二者的相互作用模式和机制同前述的APC和TH细胞间的作用机制是一样的。B细胞作为抗体产生细胞，除了自身表达的BCR识别结合并摄入抗原而产生B细胞活化的第一信号外，还必须有第二信号的参与。该信号的产生也是由共刺激分子对间的相互作用产生的，只是这些分子对分别位于B细胞和CD4+TH细胞上：即B细胞首先吞噬处理并呈递抗原，继而CD4+TH细胞识别此呈递的抗原，同时提供导致该B细胞活化的共刺激信号，最后导致B细胞活化。这种处于活化状态的B细胞，又在CD4+TH细胞提供的细胞因子作用下发生增值和分化，成为为能产生抗体的浆细胞。B细胞活化的共刺激分子对主要包括：ICAM-1~LFA-1、B7~CD28、CD40~CD40L、LFA-1~ICAM-1（前为B细胞表达，后为TH细胞表达）B细胞活化的双信号途径示意图B细胞介导的体液免疫应答分TD抗原和TI抗原引起免疫应答两种情况：TI抗原引起的体液免疫应答TI抗原分为I型和II型两种，前者含有两种分子结构，即特异性抗原决定簇部分和B细胞有丝分裂原两部分，其中第一部分同BCR结合产生B细胞活化的第一信号，第二部分同B细胞上的丝裂原受体结合提供第二信号；II型抗原表面具有众多重复排列的相同抗原决定簇，没有有丝分裂原部分，但它在体内不易降解，因此呈线性排列的结构可同BCR持久交联并长期提供B细胞的活化信号，最终使B细胞活化。TI抗原刺激产生的免疫应答无需TH细胞和巨噬细胞的参与，只能使B细胞产生IgM，这类抗原不能引起免疫记忆，也不能发生再次免疫应答。TD抗原诱导的体液免疫应答感应阶段包括APC对抗原的摄入、加工、处理和呈递，以及CD4+TH细胞和B细胞识别抗原后启动活化的阶段。一、常规APC对抗原的处理：APC将加工后的抗原以抗原肽-MHC-II类分子复合物的形式表达于细胞表面；然后CD4+T细胞通过TCR-CD3复合受体与之结合，并在表面CD4分子与APC表面的自身MHC-II类分子的Ig样区相互作用下，诱导产生CD4+TH细胞活化的第一信号；进而通过细胞表面共刺激分子对（B7~CD28,ICAM-1~LFA-1,LFA-3~LFA-2等）的作用，产生CD4+TH细胞活化的第二信号；活化的TH细胞不但反作用于APC（如巨噬细胞等）使后者产生IL-1、12等CK，而且本身又可产生IL-2/4/12R，并分泌产生IL-2/4/5和IFN-等多种CK，在它们的共同作用下可导致T、B细胞的增殖和分化。二、具有双重功能的B细胞的识别过程：B细胞通过其细胞膜表面免疫球蛋白（BCR）结合入侵的游离抗原时，即可产生B细胞活化的第一信号；B细胞将结合的入侵抗原摄入胞内进行加工、处理和呈递，并被相应CD4+TH细胞识别的同时，与之结合的CD4+TH细胞表面表达的共刺激分子同该B细胞表面的相应受体，如LFA-1~ICAM-1、CD28~B7、CD40L~CD40、ICAM-1~LFA-1（前为TH细胞表达，后为B细胞表达）相互作用，为B细胞活化提供第二信号。此时B细胞表面可表达IL-2、４、５、６等多种细胞因子受体。T、B细胞相互作用的电镜图抗原与BCR结合可触发第一信号第一信号的传递途径示意图反应阶段：即TB细胞在细胞因子作用下增殖分化为效应细胞的阶段。一、CD4+TH细胞的作用：CD4+TH细胞通过表面IL-4R等和自/旁分泌产生的IL-4结合，可增殖分化为CD4+TH２细胞，这种细胞克隆可产生以IL4/5/6/10为主的CK(即TH2类细胞因子），为B细胞的增殖分化提供物种基础。二、B细胞的增殖分化：B细胞在同CD4+TH细胞作用的同时，在TH2类CK的辅助作用下，一部分细胞可进一步增殖分化为浆细胞，另一少部分则停止分化称为记忆B细胞，后者可参与再次免疫应答。TD抗原诱导的体液免疫应答效应阶段：是浆细胞产生、释放免疫球蛋白发挥没有保护作用或引起免疫病理损伤的阶段体液免疫反应阶段示意图（在CK作用下B细胞发生的增殖和分化过程初次应答：机体初次接受适量抗原刺激后，经过一段相对较长的潜伏期后，才能在血清中出现含量较低、持续时间较短、以IgM为主的抗体，这种现象称为～。此时产生的抗体与抗原结合的强度较低，IgG出现的时间较晚。再次应答：初次应答后，当抗体下降并恢复正常时，再用相同的抗原进行免疫，则抗体产生的潜伏期明显缩短，抗体含量明显上升，且维持时间更为长久，这种现象称为～，也叫回忆应答。抗体产生的一般规律初次和再次免疫应答示意图参与成分初次应答再次应答参与的B细胞对抗原反应的潜伏期抗体出现的高峰时间抗体的含量产生抗体的种类抗原类型抗体的亲和力幼稚B细胞通常4～7天7～10天因抗原不同而不同IgM为主TD和TI抗原均可较低记忆B细胞通常1～3天3～5天是初次应答的100倍以IgG为主TD抗原较高初次应答与再次应答的比较T细胞介导的细胞免疫应答参与的细胞：APC或病毒感染的细胞及肿瘤细胞、CD4+TH细胞、效应T细胞等三种，其中效应T细胞包括炎性T细胞和细胞毒性T细胞两种。就炎性T细胞的形成而言，也分三个阶段：一、感应阶段：即前述的CD4+TH细胞同APC的相互作用过程，也是通过双信号途径而活化的。二、反应阶段：经双信号活化的CD4+TH细胞可表达1L-2/4/12R等，它们可以和抗原/CD4+TH细胞活化的APC所释放的IL-1/12等细胞因子结合后，增殖分化为CD4+TH（炎性）T细胞。这种细胞再次与APC表面的抗原肽-MHC-II类分子复合物特异性结合，并在CD4分子辅助下，通过释放效应性细胞因子而发挥功能。单核巨噬细胞等APC、静息TH细胞和活化TH细胞间通过各自释放的细胞因子来作用于自身或其它相关的免疫细胞，最终实现免疫应答的有序、适度发生三、CD4+TH1细胞的效应机制：主要是通过释放的三种细胞因子来实现的。1.IL-2：可促进CD8+Tc细胞增殖分化为致敏Tc细胞；促进CD4+TH1细胞合成分泌IL-2、TNF-和IFN-等效应性细胞因子，经正反馈机制而扩大免疫效应。2.TNF-：促进血管内皮细胞表达黏附分子和趋化因子，诱导血液中的中性粒细胞、淋巴细胞和单核细胞等向炎症局部迁移并发生慢性炎症反应；激活中性粒细胞并增强其吞噬杀菌能力；导致局部组织发生损伤和坏死。3.IFN-：促进APC表达MHC-II类分子以使其抗原呈递作用增强；活化M，增强其吞噬和胞内杀伤能力，使之获得杀伤肿瘤细胞的能力；促进M产生多种细胞因子（IL-1,2,6等）和炎性介质（PEG等）来调节免疫效应；活化NK细胞，增强杀瘤和抗病毒作用，提高机体的免疫监视机能。T细胞介导的细胞免疫应答TH细胞产生的两种类型细胞因子的基本功能CD8+致敏Tc细胞的形成和作用CD8＋Tc细胞通过表面的TCR-CD3复合体识别靶细胞/APC表面的抗原肽-MHC-I类分子复合物，并在CD8分子与靶细胞/APC表面表达的I类分子的Ig样区结合，共同为Tc细胞的活化提供第一信号。对病毒感染的靶细胞或肿瘤细胞，因其缺乏共刺激分子而不能提供Tc活化的第二信号，故Tc活化的过程不同于TH细胞的活化过程：此时CD8+Tc细胞在第一信号的作用下可表达IL-2和IFN-等CKR，它们接收CD4+的活化TH细胞和/或TH1细胞分泌产生的相应细胞因子的作用后被进一步激活，开始表达IL-12R等，最后在IL-12等的作用下增殖分化为CD8+Tc细胞。如果病毒感染的靶细胞是APC，或病毒/肿瘤抗原作为外源性抗原经APC加工和呈递，则此时的Tc细胞可直接获得共刺激信号而活化，也可表达IL-12/2/IFN-等CKR，在接收IL-12为主的细胞因子作用下进一步分化为致敏Tc细胞。致敏Tc细胞的形成过程示意图致敏Tc细胞的功能特征：1.只能杀伤携带有特异性抗原的靶细胞或微生物；2.杀伤靶细胞时受MHC-I类分子的限制；3.Tc细胞在分化为致敏Tc时有部分细胞可以成为记忆性Tc细胞，参与再次应答时的细胞免疫反应；4.致敏Tc细胞在杀伤靶细胞后，可以继续杀伤带有相应抗原的其它靶细胞，即Tc细胞的再循环。CTL杀伤效应必须在TCR识别正确抗原决定簇的基础上，并在MHC的限制下才能发生初次和再次应答时细胞免疫的发生特征再次应答时，记忆性CTL前体细胞可迅速识别靶细胞上的抗原后，通过表达IL-2R和自分泌的IL-2结合后立即发生反应。初次应答时，幼稚的CD8+Tc细胞必须在TH1类细胞因子（如旁分泌的IL-2）结合后增殖分化为致敏Tc细胞而发生反应。CTL的再循环致敏Tc的效应机制：细胞间接触后，由Tc向靶细胞中释放下列物质而导致后者发生凋亡。1.穿孔素(Perforin)：在Ca++参与下可以插入靶细胞膜内形成管状孔道（类似于补体的攻膜复合物结构），最后导致细胞渗透压改变，水分子和Ca2+入胞、K+和蛋白大分子出胞，细胞死亡。2.丝氨酸蛋白酶：即颗粒酶类，由Tc释放并经穿孔素通道进入靶细胞内，通过激活靶细胞内的内切酶系统使后者DNA断裂，细胞发生凋亡。3.Fas-FasL介导的凋亡：活化Tc可高表达FasL，在Tc同靶细胞结合时可释出FasL同靶细胞表面的Fas分子结合，进一步启动凋亡信号通路，导致靶细胞的凋亡。CTL杀伤靶细胞的颗粒外排途径和Fas-FasL途径联合杀伤靶细胞的过程CTL杀伤靶细胞的电镜结果CTL杀伤感染微生物过程的电镜结果机体对病毒入侵后的抵抗效应机体免疫系统对靶细胞的联合杀伤效应及其机制示意图