药物分析总结 By Brian Wang

ByBrianWang2009-6-211药物分析总结1，《新修本草》，这是世界上最早的一部药典。2，国家药品（质量）标准：是国家对药品质量规格及检验方法所作的技术规定，是药品生产、供应(经营）、使用、检验和行政、技术监督管理部门共同遵循的法定技术依据。是强制性的法定计术标准。3，药典（Pharmacopeia）：国家关于药品质量标准的法典。4，2009-6-186求实创新勤奋严谨PharmaceuticalAnalysis-2009.2-6（1）新中国药典：1953、1963、1977、1985、1990、1995、2000、2005版始分一二两部有英文版出现二部注释选编《药品红外光谱集》另行出版多种配套丛书分为三部首次收载指导原则二部药品名称取消了拉丁名建国之后至今共出了八版2.中国药典5，2005年版主要内容一部：中药材及饮片、植物油脂和提取物、成方制剂和单味制剂二部：化学药品、抗生素、生化药品、放射性药品三部：生物制品（《中国生物制品规程》）6，其他重要规定水浴温度：除另有规定外，均指98~100℃室温：10~30℃冰浴：0℃放冷：指放冷至室温阴凉处：不超过20℃凉暗处：避光并不超过20℃10：固体溶质1.0g或液体溶质1.0ml加溶剂使成10ml的溶液。溶液的滴：20℃时，1.0ml水相当于20滴恒重：供试品连续两次干燥或炽灼后的重量差异在0.3mg以下。精密称定：称取重量应准确至所取重量千分之一。称定：称取重量应准确至所取重量的百分之一。约：指取用量不得超过规定量的±10%标准品&对照品：用于鉴别、检查和含量测定的标准物质，指定单位制备、标定、供应。标准品指用于生物检定、抗生素或生化药品含量或效价测定的标准物质，一般按效价单位ByBrianWang2009-6-212计。对照品一般指化学药品，按百分含量计。空白试验：不加供试品或以等量溶剂替代供试液的情况下，按同法操作所得的结果。7，Solubility极易溶解系指溶质1g（ml）能在溶剂不到1ml中溶解；易溶系指溶质1g（ml）能在溶剂1～不到“10ml中溶解；溶解系指溶质1g（ml）能在溶剂10～不到30ml中溶解；略溶系指溶质1g（ml）能在溶剂30～不到100ml中溶解；微溶系指溶质1g（ml）能在溶剂100～不到1000ml中溶解；极微溶解系指溶质1g（ml）能在溶剂1000～不到10000ml中溶解；几乎不溶或不溶系指溶质1g（ml）在溶剂10000ml中不能完全溶解。8，空白试验不出现正反应试剂等不干扰鉴别试验对照试验呈正反应试验条件正常9，药物的杂质检查一、药物的杂质和纯度的概念1，杂质（Impurity，RelatedSubstances，Product-RelatedImpurity）药物中存在的无治疗作用、或影响药物的疗效和稳定性、甚至对人体健康有害的物质。2，纯度（Purity）药物的纯净程度。它是判定药品质量优劣的一个重要指标。对药物纯度的要求是随着生产工艺的改进、变化以及分离分析技术的发展而不断提高、完善的。3，药品质量标准中的杂质不包括变更生产工艺或变更原辅料而产生的新的杂质，也不包括参入或污染的外来物质。二、药物中杂质的来源和分类1.杂质的主要来源（1）生产过程中引入原料药生产（合成：未反应完的原料、反应的中间体、副产物、残留溶剂；提取：药物结构、性质相近的物质、残留溶剂）制剂生产*注意：生产设备也可能引入杂质（2）贮藏过程中引入：受外界条件影响（温度、湿度、光线、空气、微生物）而发生水解、氧化、分解、异构化、晶型转变、聚合、潮解、发霉等变化2.杂质的分类（1）按杂质来源：一般杂质和特殊杂质。一般杂质：指在多种药物的生产和贮藏过程中容易引入的杂质。特殊杂质：指在特定药物的生产和贮藏过程中引入的杂质。（2）按杂质结构：无机杂质和有机杂质。（3）按杂质性质：信号杂质和有害杂质。三、杂质的限量检查1．杂质限量的概念在不影响药物疗效和不发生毒性的前提下，药物中所含杂质的最大允许量，叫做杂质限量。通常用百分之几（％）或百万分之几（ppm）来表示。药物中杂质的检查，一般也不要求测定其含量，而只检查杂质的量是否超出限量——杂质限量检查（LimitTest)2、杂质限量的计算ByBrianWang2009-6-213勤奋严谨PharmaceuticalAnalysis-2009.2-709.6.1815示例：例1.对乙酰基酚中的氯化物的检查(p29):已知：S=2.0g×25/100；C=10μg/ml；V=5.0ml求：L=？解：%01.0%100100251020.510%1006SVCL*注意:单位要统一勤奋严谨PharmaceuticalAnalysis-2009.2-709.6.1816例2．葡萄糖中重金属的检查(p30)：已知：S=4.0g；C=10μg/ml；L=5×10-6求：V=？解：)(0.210100.410566mlCSLV3、一般杂质的检查方法（参考课件）氯化物检查法标准液：NaCl标准液硫酸盐检查法标准硫酸钾溶液铁盐检查法盐酸酸性溶液、标准铁溶液：硫酸铁铵〔FeNH4(SO4)2·12H2O〕重金属检查法标准铅溶液：硝酸铅、硫代乙酰胺法、炽灼破坏法、硫化钠法、微孔滤膜法％供试品量杂质的最大允许量杂质限量＝100％）供试品量（）标准溶液体积（）标准溶液浓度（＝100SVC%100SVCLSHCONHCHOHCSNHCH223223ByBrianWang2009-6-214砷盐检查法标准砷溶液：三氧化二砷方法：第一法(古蔡氏法)、第二法(二乙基二硫代氨基甲酸银法；Ag-DDC法)古蔡法（Gutzeit）：加KI和SnCl2目的：还原As5+；抑制SbH3生成；形成锌锡齐，使氢气的生成连续均匀。醋酸铅棉花：吸收H2S酸碱度检查法溶液颜色检查法第一法：目视比色法:标准比色液进行比较的方法第二法：分光光度法:规定波长处吸收度值第三法：色差计法易炭化物检查法澄清度检查法与浊度标准液比浊的进行检查炽灼残渣检查法目的:控制有机药物和挥发性无机药物中存在的非挥发性无机杂质。干燥失重测定法概念:药品在规定条件下,经干燥后所减失的量,以百分率表示；热分析法残留溶剂测定法4，特殊杂质的检查方法原理:利用药物和杂质在物理和化学性质上的差异勤奋严谨PharmaceuticalAnalysis-2009.2-709.6.1880杂质按来源分按性质分一般杂质特殊杂质信号杂质有害杂质杂质限量生产过程贮藏过程最大允许量未反应的原料、中间体、副产物%100SVCL杂质和纯度来源按结构分有机杂质无机杂质分类小结HPbSPbSH5.322pH%100%供试品重空坩锅重残渣及坩锅重炽灼残渣ByBrianWang2009-6-215勤奋严谨PharmaceuticalAnalysis-2009.2-709.6.1881*原理、方法、条件控制一般杂质检查氯化物(Cl-)加HNO3,避免弱酸银硫酸盐(SO42-)加HCl,避免弱酸钡铁盐(Fe3+、Fe2+)加稀HCl,过硫酸铵、硫氰酸铵，与标准对照重金属(Pb2+)检查（四种方法）砷盐检查（四种方法）溶液颜色K2Cr2O7、CuSO4、CoCl2标准比色液易炭化物溶液澄清度1%硫酸肼+10%乌洛托品炽灼残碴700—8000C干燥失重(热分析法)有机溶媒残留量10，巴比妥类药物的分析求实创新勤奋严谨PharmaceuticalAnalysis-2009.2-7§1结构和性质NHNOOHR1R2123456O母核巴比妥酸为环状丙二酰脲结构取代基5,5–二取代1,5,5–三取代2位硫代区别各种巴比妥药物特性,区分其它类药物环状结构不开环水解开环碱液酸、氧化剂、还原剂ByBrianWang2009-6-216有本类药物的结构知其具有：弱酸性（1，3位等）、水解反应（碱）、与重金属离子的反应（含有丙二酰脲或酰亚胺结构；与银盐的反应可用于本类药物的鉴别和含量测定）、与香草醛（Vanillin）的反应（丙二酰脲基团中氢比较活泼）、紫外吸收、色谱行为、晶型11，巴比妥类药物鉴别试验丙二酰脲类鉴别反应、测定熔点、利用特殊取代基或元素（利用不饱和取代基的鉴别试验；药典收载的有司可巴比妥钠—与高锰酸钾反应，碱性溶液；利用芳环取代基的鉴别试验；硫元素的鉴别试验--区别硫代巴比妥类药物与巴比妥类药物，药典2005对注射用硫喷妥钠的鉴别采用了此法）12，巴比妥类药物（特殊）杂质检查（一）苯巴比妥1）酸度——控制副产物苯基丙二酰脲量2）溶液的澄清度——控制乙醇不溶性杂质，副反应产物苯巴比妥酸杂质的含量（二）司可巴比妥钠溶液的澄清度：司可巴比妥钠极易溶于水，溶液应澄清，否则药物中含有水不溶性杂质13，巴比妥类药物含量测定银量法（与银离子定量成盐）、溴量法（不饱和键）小结结构和性质NHNOOHR1R2123456O弱酸性（互变异构）水解反应（酰亚胺基团）与重金属离子反应(钴、铜、银、汞盐呈色)有紫外吸收（碱性溶液）硫喷妥钠例外，酸碱性均可ByBrianWang2009-6-217鉴别试验CCCNCNHOOOR1R2AgCCCNCNOOOR1R2AgAg铜盐反应吡啶+铜吡啶试液硫喷妥钠显绿色，其它显紫色或紫色沉淀制备衍生物测定熔点钠盐鉴别（焰色反应）取代基或元素反应司可巴比妥：烯丙基的反应（I2或KMnO4）苯巴比妥：苯环取代基（亚硝酸钠-硫酸、硫酸-甲醛试液）硫喷妥钠：硫元素的反应（Pb2+生成PbS）丙二酰脲类司可巴比妥：97℃苯巴比妥：174℃-178℃硫喷妥钠：157℃-161℃特殊杂质检查酸度（中间体II的副产物）中性或碱性物质（中间体I的副产物）溶液的澄清度中性或碱性物质*苯巴比妥*司可巴比妥含量测定304nm（对照品硫喷妥）（注射用）UV法硫喷妥钠淀粉指示剂电位法指示终点溴量法银量法司可巴比妥苯巴比妥14，芳酸及其酯类药物的分析14-1结构性质重点：阿司匹林（aspirin）14-2鉴别试验1）与铁盐的反应紫色配合物ByBrianWang2009-6-2181-1）水杨酸及其盐1-2）氯贝丁酯生成羟肟酸铁配位化合物；该反应多用于羧酸及其酯类的鉴别3）重氮化-偶合反应具有芳伯氨基（或潜在；贝诺酯），加酸水解后产生游离的芳伯胺基，在酸性溶液中，与亚硝酸钠试液进行重氮化反应，生成重氮盐，再与碱性β-萘酚偶合生成橘红色沉淀。4)水解反应14-3特殊杂质检查1-1）阿司匹林中特殊杂质检查可能杂质：合成过程中：未反应完的酚类，生成的副产物苯酚、醋酸苯酯、水杨酸苯酯、乙酰水杨酸苯酯，乙酰化不全产生的水杨酸；等贮藏中阿司匹林水解产生的水杨酸1-2）检查a.溶液的澄清度阿司匹林溶于碳酸钠溶液，杂质不溶b.游离水杨酸水杨酸氧化生成的一系列醌类有色杂质对人体有害；水杨酸可在弱酸性溶液中与高铁盐反应而成紫堇色，而阿斯匹林（无游离酚羟基）不发生该反应。c.易碳化物检查易被硫酸碳化显色的低分子有机杂质2-1）对氨基水杨酸钠中特殊杂质检查间氨基酚2-2）检查方法2-2-1双相滴定法药典2005利用间氨基酚易溶于乙醚，而对氨基水杨酸钠不溶于乙醚的特性，用乙醚提取分离杂质后，乙醚提取液中加入适量水和指示剂，用盐酸滴定，以消耗一定量盐酸滴定液来控制其限量。该法为双相滴定法，所生成的盐酸盐在乙醚中不溶，而转溶入水相中。NH2COOHOHCOOONH2FeFe236+4FeCl3+12HClClCCCH3CH3NHOO3/FeOClCCOOC2H5CH3CH3ClCCCH3CH3NHOKOOONH2OHHClKOHH+Fe3+氯贝丁酯ByBrianWang2009-6-2192-2-2HPLC3-1）氯贝丁酯中特殊杂质检查对氯酚14-4含量测定一、酸碱滴定法直接滴定法、水解后剩余滴定法、两步滴定法二、亚硝酸钠滴定法芳伯氨基或水解后生成芳伯氨基的药物在酸性水溶液中与亚硝酸钠定量发生重氮化反应，生成重氮盐，可用永停滴定法指