药物制剂新剂型与新技术

模块八药物制剂新剂型与新技术子模块四靶向制剂教学目标掌握靶向制剂的基本概念和设计基础学习靶向制剂的分类掌握脂质体的基本概念、原理与制备方法、质量标准，了解脂质体制剂的发展方向。掌握微球、微囊、微粒、纳米粒、纳米球、纳米囊及乳剂、微乳的基本概念、原理与制备方法、质量标准主动靶向和被动靶向的区别，各有何种靶向手段靶向给药系统(TODDS)：即靶向制剂，借助载体、配体或抗体将药物通过局部给药、胃肠道或血液循环而选择性地浓集于靶组织、靶器官、靶细胞或细胞内结构的制剂。理想的TODDS定位浓集控制释药载体无毒生物降解靶向作用缓释效果安全可靠药物-糖蛋白受体结合物药物-抗体结合物白蛋白微球明胶微球乙基纤维素微球白蛋白纳米粒聚乳酸纳米粒等一、TODDS的分类1.从药物到达的部位讲，TDDS可分为三级：⑴第一级指到达特定的器官或组织；⑵第二级指到达器官或组织内的特定的细胞(如肿瘤细胞而不是正常细胞，肝细胞而不是Kupffer细胞)；⑶第三级指到达靶细胞内的特定的细胞器(如溶酶体)。2.从靶向传递机理分类，TDDS大体可分为三类：被动靶向制剂、主动靶向制剂、物理化学靶向制剂靶向制剂的设计1.被动靶向即自然靶向，药物以微粒给药系统为载体，通过正常的生理过程运送至肝、脾、肺等器官；2.主动靶向表面经修饰后的药物微粒给药系统，不被单核吞噬系统识别。主动靶向制剂与靶细胞受体的结合CellMicro-particlesCellMicro-particles3.物理化学靶向用某些物理化学方法(磁、温度、pH)，将药物传输到特定部位而达到靶向。脂质体将药物包封于类脂质双分子层内形成的微型泡囊。聚合物纳米粒由各种生物相容性聚合物制成，粒径在10－1000nm，药物被包裹在载体膜内，称纳米囊。药物分散在载体基质中，称纳米球。嵌段共聚物胶团球形、纳米化的两亲性，共聚物的超分子装载体，粒径10－100nm。胶团中心可包裹疏水药物，其亲水性外壳使胶团分散于水中。树突体一类新兴的微粒给药系统，是合成的多分枝的单分散性大分子。分子量增加到一定程度可形成球状，其中心空穴可包裹药物，其外壳的多分枝可作为主动靶向因子的连接点。是采用脂质、类脂质、蛋白质、生物材料等作为载体材料，将药物包裹或嵌入其中制成各种类型的、可被不同器官(组织、细胞)阻留或摄取的胶体或混悬微粒制剂。（一）被动靶向制剂TODDS分类介绍研究最多的被动靶向给药制剂LiposomesMicrospheresMicro-emulsionsNanoparticlesTODDS分类介绍表1临床试验的部分抗癌药被动靶向给药制剂及其载体药物载体靶部位阿霉素脂质体肺癌及胰腺癌、乳腺癌、直肠癌或多发性骨髓淀粉微球直肠和肝癌聚甲基丙烯酸酯纳米球肝细胞瘤平阳霉素W／O乳剂乳腺癌、颈部水囊瘤脂质体大脑神经蚀质瘤顺铂白蛋白微球肝肉瘤氟尿嘧啶EC微囊上颚骨窦癌、鳞状癌肝癌淀粉微球肝癌丝裂霉素淀粉微球直肠癌、肝癌白蛋白微球肝癌EC微囊乳腺癌,宫颈癌,胃癌、肝癌（二）主动靶向制剂用修饰的药物载体作为“导弹”，将药物定向地运送到靶区浓集发挥药效的制剂。包括：修饰的药物载体制剂前体药物制剂ModifiedliposomesModifiedmicropaticlesModifiednanoparticlesTODDS分类介绍（三）物理化学靶向制剂采用某些物理和化学方法使靶向制剂在特定部位发挥药效的制剂。包括TODDS分类介绍磁性靶向制剂栓塞靶向制剂热敏靶向制剂pH敏感的靶向制剂二、TODDS的作用特点安全性可靠性有效性患者顺从性TODDS提高药品的可能遇到的问题：药剂学方面的稳定性低或溶解度小；生物药剂学方面的低吸收或生物学不稳定性(酶、pH值)；药物动力学方面的半衰期短和分布面广而缺乏特异性；临床方面的治疗指数低和存在解剖屏障或者细胞屏障等。