非典型帕金森病--冯涛

非典型帕金森综合征AtypicalParkinsonism北京天坛医院神经内科冯涛2非典型帕金森综合征临床表现：有一些PD样的临床表现，但同时有典型PD所不具有的特征病理：其病变部位不仅限于黑质细胞，在其他多巴胺受体所在的神经细胞（例如纹状体）也存在退行性病变。左旋多巴反应性：非典型帕金森综合征不像典型PD一样对于左旋多巴有良好的疗效反应。3非典型帕金森综合征的临床分类在广义上包括帕金森叠加综合征继发性帕金森综合征：药物性、血管性在国外文献中非典型帕金森综合征主要指帕金森叠加综合征最常见的是PSP，其次是MSA帕金森综合征帕金森病帕金森叠加综合征继发性帕金森综合征遗传变性性帕金森综合征非典型帕金森综合征多系统萎缩路易体痴呆进行性核上性麻痹皮质基底节变性4非典型帕金森综合征的病理分类：基于包涵体内成份帕金森综合征帕金森病帕金森叠加综合征继发性帕金森综合征遗传变性性帕金森综合征Tau蛋白病多系统萎缩路易体痴呆进行性核上性麻痹皮质基底节变性突触核蛋白病+Tau蛋白病突触和蛋白病5非典型帕金森综合征vs.帕金森叠加综合征（pubmedncbi检索:近5年）AtypicalParkinsonism:近年更常用Title:32Abstract/title:185ParkinsonismplussyndromeTitle:0Abstract/title:44α-突触核蛋白病MSA和DLB多系统萎缩MultipleSystemAtrophy8概念MSA是散发的、逐渐进展的神经变性疾病。MSA是锥体外系、锥体系、小脑和自主神经功能障碍的组合（AAN1998）。9多系统萎缩vs.多系统变性在Pubmed上检索近10年英文文献题目中有“multiplesystematrophy”的文献有644篇题目中有“multiplesystemdegeneration”的文献有3篇10概述MSA的运动障碍经常表现为帕金森综合征、小脑共济失调、肢体肌张力障碍、肌阵挛和锥体束病变。部分MSA患者主要表现为少动和强直，另有部分患者主要表现为小脑共济失调，相应地分别被定义为MSA的帕金森型或小脑型(MSA-P,MSA-C)。自主神经功能障碍（包括泌尿生殖功能障碍和体位性低血压）是两种MSA亚型的共同特征。MSA的病理改变12MSA的病理主要表现是在CNS的许多部位出现神经元和少突胶质细胞缺失。小脑、小脑中脚和小脑下脚、桥脑、延髓和壳核后外侧萎缩，黑质色素缺失。纹状体、黑质、蓝斑、下橄榄核、桥核、小脑Purkinje细胞、迷走神经运动核、脊髓中间带外侧柱、和Onuf核出现包涵体少突胶质细胞胞浆包涵体的出现提示病变主要累及白质。少突胶质细胞对神经元轴突的营养功能障碍导致继发性神经元损伤。13病理大体观上图示MSA:小脑半球的旁正中位截面显示小脑萎缩，特别是齿状核和白质的萎缩。下图示正常对照。14MSA病理改变的标志少突胶质细胞胞浆包涵体（GCIs）少突胶质细胞胞浆包涵体GCIs之外有广泛的髓鞘退行性改变15皮层下白质中的GCIs突触核蛋白免疫组化染色阳性16流行病学患病率：2-15/100,000平均发病年龄：52.5-55岁。病程：1-18年，平均存活期6.2-9.5年。性别比：男性多发，女：男约为1:3-9。终末期：48%死于支气管肺炎，21%猝死。MSA临床表现18病程大多数MSA在40岁以后出现临床表现并快速进展。自主神经和/或泌尿系统功能障碍通常首先发展。有帕金森综合征表现的MSA通常对于左旋多巴治疗没有良好的反应。可能出现皮质脊髓束受损的表现但不是主要。欧洲MSA登记数据库资料汇总Lancetneurology200920自主神经功能障碍自主神经功能障碍在41-74%患者中为首发表现，最终在99%患者出现症状性自主神经功能衰竭。女性患者最常见首发表现为泌尿功能障碍，男性患者的最常见首发症状是ED。共同的表现是体位性低血压。21自主神经障碍（欧洲MSA登记数据库）22体位性低血压75%%的MSA有体位性低血压59%收缩压和舒张压在体位改变时差异20/10mmg46%收缩压和舒张压在体位改变时差异30/15mmg体位性低血压提示自主神经功能衰竭，可以是症状性或者非症状性的。症状性体位性低血压常发生于ED和泌尿症状之后。低灌注导致OH的症状可能发生晕厥。19%%MSA有体位性晕厥23体位性低血压体位性低血压合并卧位高血压60%MSA在体位性低血压之外还合并仰卧位高血压，后者有时比较严重(190/110mmHg)使得体位性低血压的治疗复杂化。体位性低血压易合并饮食后低血压对降压或者升压药物过度反应24体位性低血压很可能MSA的诊断要求在卧位后3分钟内收缩压降低至少30mmHg或者舒张压降低至少15mmHg。这个标准比美国自主神经功能协会AAS和AAN对于体位性低血压定义的共识要高。25体位性低血压鉴别PD合并体位性低血压姿势性心动过缓综合征在卧位改立位后心率增加40bpm而保持血压。DM自主神经病等可合并OH26泌尿生殖功能障碍ED是MSA的常见早期症状，累及84%的男性MSA。ED的患病率随年龄增加，可能缺乏特异性勃起功能正常提示MSA可能性低排尿障碍老年人中排尿障碍常见尿失禁（73%的MSA发生，特别是在男性发生的）和膀胱排空不完全（48%的MSA）等提示MSA诊断。慢性便秘见于33%MSA27自主神经障碍的实验室检查心血管和汗液分泌等检查有助于鉴别MSA和其他散发性小脑性共济失调以及PD等。应用超声测定残余尿容积显示大于100毫升的不完全膀胱排空。随着MSA的进展，残余尿容积倾向于增加。心肌神经的MIBGSPECT显像显示MSA的交感神经节后神经的保留与PD的交感神经节后病变不同；近期的研究发现MSA的严重心脏失神经病变。28Parkinsonism可能是46%MSA的首发症状，最终出现在91%患者.强直和少动是主要表现，姿势不稳较早出现震颤8-9%的MSA中出现经典的搓丸样静止性震颤至少29％的患者出现静止性震颤常合并肌阵挛29Parkinsonism多巴反应性大部分MSA对左旋多巴治疗无明确疗效反应。大约28-29%MSA对左旋多巴反应较好，但反应衰退较快，只有13％能维持这种良好的反应。早发MSA(年龄小于49岁)有左旋多巴反应良好的倾向。UPDRS运动评分下降速率PD患者的每年下降不超过10%MSA则达到20%以上30Cerebellardysfunction只有5％MSA以小脑症状或体征为首发表现。小脑型MSA（MSA-C）以步态和肢体共济失调为最常见表现震颤、锥体系表现和肌阵挛比较少见31锥体束征和腱反射活跃在MSA中并不常见，也不作为诊断依据锥体束征28%的MSA巴氏征阳性43%的MSA腱反射活跃32神经精神症状和睡眠障碍（欧洲MSA登记数据库）MSA的结构影像学34辅助检查MRI:可显示壳核、桥脑和小脑中脚（MCP）萎缩1.5TMRI的T2加权像上可见壳核后部低信号，壳核外缘高信号，十字征，小脑中脚高信号。MRS、弥散加权MRI，MR弥散张量现象，MR磁扩展影像，MR基于像素的形态学测量MRDWI可显示早期MSA-P在壳核和MCP弥散系数上不同于PD的表现35MSA的MRI特征（幕下）：桥脑十字征和小脑中脚的异常信号脑桥核及其发出的通过小脑中脚到达小脑的纤维变性桥横纤维和小脑中脚的变性和神经胶质增生使其含水量增加，形成MRI的T2加权像脑桥的十字形高信号36MR:小脑中脚病变的鉴别Case1：OPCA,T2WI示双侧小脑中脚萎缩并有对称高信号，桥脑有十字征，小脑明显萎缩。Case2：肾上腺脑白质营养不良症，T2加权MRI示双侧小脑中脚、桥脑锥体束和小脑白质对称高信号，小脑有萎缩，四脑室有轻度扩大。Case3：Wilson病，T2加权MRI示双侧小脑中脚对称高信号，桥脑数个高信号，小脑轻度萎缩。37MR:小脑中脚病变的鉴别Case4：低血糖昏迷，T2加权MR示轻度双侧小脑中脚高信号，DWI示双侧小脑中脚高信号，第二天复查时这些变化均消失！Case5：脑梗塞，见双侧小脑中脚对称高信号，同时见左侧小脑前下动脉分布区脑梗塞和桥脑腔梗。38MSA的MRI特征（幕上）：可能早于幕下病变出现T2加权像：壳核外缘线样高信号T1加权像：壳核低信号、壳核萎缩MSA的分子影像学40功能影像检查18F脱氧葡萄糖PET可见MSA纹状体或者脑干低代谢。在有帕金森样表现但没有共济失调临床表现的患者中，小脑低代谢提示MSA-P而不是PD。黑质纹状体多巴胺能系统的分子显像在小脑性共济失调但没有帕金森样表现的患者，功能影像显示的黑质纹状体多巴胺能退行性变提示MSA-C的诊断123IMIBG心肌显像心肌交感神经节后影像显示PD失神经改变，但在MSA中不常见但是11CHEDPET检查也可能显示MSA的广泛的失神经改变。41葡萄糖代谢显像用于鉴别诊断PD与MSA的FDG代谢比较PD（左）纹状体代谢最高，丘脑相对较低，两侧不对称，首发症状对侧明显。黑质病变继发苍白球内侧部相对易化，丘脑受到过度抑制MSA-P（右）纹状体代谢最低，丘脑相对较高，呈对称性。纹状体病变是上述特征的基础，丘脑被易化42MSA：多巴胺受体即出现降低氟多巴显像纹状体摄取下降D2受体显像：纹状体D2下降DAT显像：纹状体DAT下降43心肌MIBG显像用于鉴别MSA和PD病理研究显示PD有心脏交感神经节后失神经，心神经丛常见路易体和α突触核蛋白免疫组化阳性。在合并体位性低血压的PD患者中心肌TH免疫组化阳性的神经纤维明显减少MSA则没有心脏交感神经节后失神经的表现。44心肌MIBG显像用于鉴别MSA和PD多项研究显示在几乎所有的PD患者均有心肌MIBG摄取的下降（即使没有自主神经功能衰竭表现时也有类似表现。）MSA基本无心肌MIBG摄取的下降心肌MIBG闪烁显像技术在鉴别PD和MSA方面的敏感度和特异度超过90%。45心肌MIBG显像鉴别PD、MSA和健康对照MSA诊断标准共识《Neurology》2008年版47从1998年标准到2008年标准1998年召开的国际会议上提出了MSA的诊断共识将MSA分为帕金森为主型（MSA-P）和小脑共济失调为主型（MSA-C）。对诊断可靠性按照可能、很可能和确诊三个水平。其中确诊的需要病理诊断。48修订的必要性该标准使用分开的特征和诊断标准不容易操作。对1998年版MSA诊断标准共识的确诊性研究发现对于诊断的阳性预测率较高，但是敏感度欠佳，特别是在疾病早期。近年关于MSA的临床、试验室、神经病理和生化研究的文献较多。因此在2008年在《neurology》发表了新的MSA诊断标准共识。49可能MSA诊断标准一种散发性、进展性、30岁以上成年人发病的疾病，其特征表现为帕金森综合征（运动迟缓合并肌强直、震颤或者姿势不稳）或者小脑性综合征（步态性共济失调合并小脑性构音障碍、肢体性共济失调或者小脑性动眼障碍）和至少一个特征提示自主神经功能障碍（无法用其他原因解释尿急、尿频或者不完全膀胱排空、勃起障碍或者显著体位性低血压未达到很可能MSA中的标准）和至少下列一个附加特征50可能MSA诊断的附加特征51可能MSA诊断的附加特征可能MSA-P或者MSA-C巴氏征阳性伴腱反射活跃喘鸣可能MSA-C帕金森综合征（运动迟缓和肌强直）MRI上可见壳核、小脑中脚或者桥脑萎缩FDG-PET上可见壳核低代谢SPECT或者PET上可见突触前黑质纹状体代谢障碍52可能MSA诊断的附加特征可能MSA-P快速进展的帕金森综合征左旋多巴反应不良在运动症状出现3年内有姿势不稳步态性共济失调，小脑性构音障碍，肢体共济失调或者小脑性动眼障碍运动症状出现5年内吞咽障碍MRI