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第十七章激素第一节激素(Hormone)的概述1904，BaylissW.和StarlingE.提出激素的概念，激素一词源于希腊语horman,意指tostiruporexcite。生物体内特殊组织或腺体产生、直接分泌到体液中（动物指血液、淋巴液、脑脊液、肠液），通过体液运送到特定作用部位（靶），引起特殊激动效应的一群微量的有机化合物。是生物体内的“化学信使”。1855年，生理学家ClaudeBernard用“内分泌”一词以区别“外分泌”。哺乳动物各器官间代谢的协调靠激素和神经信号来完成，组织中的个别细胞感受环境变化并通过分泌胞外化学信号作出反应。内分泌细胞分泌激素，神经细胞释放神经递质。激素可以在很远的器官和组织间通过血液很快传递，在作用到靶细胞前可传导1米或更远；神经信号可能仅在反应链中通过突触间隙传到下一个神经元，可能只传递几分之一毫米。激素的作用不仅控制代谢的各个方面，还有其他功能，如调节细胞和组织的生长、心率、血压、肾功能、胃肠的蠕动、消化酶及其他激素的分泌、生乳和生殖系统活力等。因此激素是生物体内特定细胞制造的微量调节物质，调节和协调机体内各部分的代谢及相互关系，是生物体的生化信使。神经内分泌系统的信号神经信号靶细胞内分泌信号激素的分类激素按化学本质可分为三大类：含氮激素（包括蛋白质激素、多肽激素、氨基酸衍生物激素）固（甾）醇类激素脂肪酸衍生物激素（二十碳四烯酸）也有分成四类的：肽类激素，3—200个aa，包括所有的下丘脑激素、垂体激素、胰（岛）激素（胰岛素、胰高血糖素及生长激素抑制素）。胺类激素，Tyr衍生的低分子量化合物（甲状腺素、去甲肾上腺素及甲状腺旁素）。类固醇激素，包括肾上腺皮质激素、VitD形式的激素和性激素。二十碳酸类激素，花生四烯酸衍生物（前列腺素、白三烯和凝血恶烷）。激素的分类表下丘脑激素（多肽激素）垂体激素（蛋白或多肽激素）其它器官分泌的激素肾上腺（皮质、髓质）激素（固醇类激素）睾丸-卵巢-胎盘激素（固醇类激素）胸腺-甲状腺-甲状旁腺-肾上腺-肾激素（含氮激素）第二节激素的合成与分泌一、多肽激素的合成和加工胰岛素（Insulin）的加工和分泌二、甲状腺激素和肾上腺激素的合成三、固醇类激素的合成四、脂肪族激素前列腺素激素的检测激素在血液中的浓度通常极低，约为10-6mol/L-10-12mol/L范围，而葡萄糖在血液中的浓度为410-4mol/L，因此激素非常难以分离、鉴定及精确测定。RosalynYalow和SolomonA.Berson发展起来的放射免疫测定（radioimmunoassay,RIA）可在痕量水平定量和特异测定。这一方法进一步发展为酶联免疫吸附测定（试验）（Enzyme-linkedImmunosorbentAssay,ELISA）。放射免疫测定（Radio-immuno-assay,RIA）第三节重要激素举例一、氨基酸衍生物激素1.胺类激素（AmineHormones）为水溶性激素，有肾上腺素（epinephrine）、去甲肾上腺素（norepinephrine）、多巴（dopa）及多巴胺（dopamine），是一类胺化合物，被称为儿茶酚胺，是儿茶酚的衍生物。肾上腺素及正肾上腺素作用的比较2.甲状腺激素(ThyroidHormones,TH）下丘脑分泌的促甲状腺素释放激素（TRH）刺激垂体前叶释放促甲状腺素，顺次刺激甲状腺分泌两个特征激素：甲状腺素（L-thyroxine,T4）和三碘甲腺原氨酸（L-triiodothyroxine,T3），刺激能量产生机制，加快代谢速度。基础代谢率(BasalMetabolicRate,BMR)即个体在完全休息状态下O2的消耗速率，完全休息状态包括进食后12小时。BMR的测定对诊断甲状腺机能障碍是一种有用的手段，个体甲状腺机能亢进（hyperthyroidism）过分分泌甲状腺素，BMR提高；甲状腺机能减退（hypothyroidism）甲状腺素分泌不足，BMR降低。二、重要多肽类激素1.垂体前叶(AnteriorPituitary）激素垂体前叶产生六种促激素（trophichormones,tropins），是相当长的肽，并刺激下一级的内分泌腺，包括：促肾上腺皮质激素(adrrenocorticotrophichormone,ACTH)（Mr=4500），刺激肾上腺皮质分泌激素；促甲状腺激素（也称甲状腺刺激激素）（thyroid-stimulatinghormone,TSH,thyrotropin）(Mr=28000)，作用于甲状腺；促滤泡激素（follicle-stimulatinghormone,FSH）(Mr=34000)作用于性腺；促黄体（生成）激素（luteinizinghormone,LH）(Mr=20500)作用于性腺；生长激素（growthhormone,GH），也称促生长素，生长激素抑制素（somatotropin），促进肝产生几种生长因子；催乳（激）素（luteotropichormone,LTH）(Mr=27400)，作用于乳腺。2.垂体中叶激素垂体中叶分泌促黑素细胞激素(MSH),α-MSH是13肽,β-MSH是18肽,人患阿狄森氏病时,MSH分泌过多,皮肤中会有色素沉着。激素前体的水解加工3.垂体后叶（PosteriorPituitary）激素由较长的前体肽形成，包括催产素（oxytocin）和后叶加压素（vasopressin）。催产素（Mr=1007）作用于子宫及乳腺的平滑肌，引起分娩时的子宫收缩和哺乳期间的泌乳。加压素（Mr=1040）又叫抗利尿激素（antidiuretichormone,ADH），可增加肾对水的重吸收，并刺激血管收缩而增加血压。下丘脑和垂体腺的分布4.下丘脑（Hypothalamus）激素下丘脑是脑组织的一个特化组织，是内分泌系统的协调中心，分泌一系列的调控激素（释放因子），刺激垂体前叶分泌特定的激素并作用于下一级腺体，包括肾上腺皮质、甲状腺、卵巢、睾丸及内分泌细胞—胰（腺）下丘脑-垂体系统5.胰岛素和胰高血糖素胰（腺）有两个主要生化功能，分泌细胞制造消化酶释放到肠道中、内分泌细胞制造和分泌调节燃料物质代谢的肽类激素。胰岛的a-细胞分泌胰高血糖素、b-细胞分泌胰岛素、d-细胞分泌促生长素。胰岛素和胰高血糖素对血糖的作用：血糖浓度的增加会导致胰岛素分泌的增加和胰高血糖素分泌的减少，胰岛素刺激肌肉吸收血糖转变为肌糖原，激活糖原合成酶和钝化糖原磷酸化酶，表现为糖原合成，胰岛素还刺激多余能量物质转变为脂肪以降低血糖。糖尿病（Diabetes）是胰岛素分泌或作用缺陷所致19世纪后期，狗胰腺手术切割发现，引起与人类糖尿病一致的狗糖尿病的致病原因是胰岛素不足，1922年，Banting,Best,Collip和Macleod分离获得了胰岛素，并很快用于糖尿病的治疗。糖尿病是由于患者胰岛素分泌的缺陷或胰岛素作用缺乏或减退引起的，有两类糖尿病，胰岛素依赖型（insulin-dependentdiabetesmellitus,IDDM），发病早，病重快，需胰岛素治疗，终身需要；非胰岛素依赖型（noninsulin-dependentdiabetesmellitus,NIDDM），发病慢，温和，常不知病因。糖尿病除典型的“三多一少”，酮体代谢增多，还伴有酮尿症和酸中毒。胰高血糖素对血糖的作用：肝脏产生和释放葡萄糖较低的血糖浓度促发胰高血糖素分泌的增加和胰岛素释放的减少。与肾上腺素相似，胰高血糖素通过活化糖原磷酸化酶和钝化糖原合成酶来刺激肝中糖原的净降解，不同的是胰高血糖素抑制肝脏中由酵解引起的葡萄糖的降解，并通过糖原异生刺激葡萄糖合成。另外，胰高血糖素还影响脂肪组织，激活甘油三酯酶活性，动员脂肪分解，减少血糖的消耗。饥饿状态下肝脏燃料代谢饥饿过夜，几乎所有肝糖元和肌糖元被用完，24小时后，血糖下降，胰岛素分泌降低，胰高血糖素分泌增加，引起甘油三酯动用，成为肌肉及肝脏的主要能量物质。脂肪动员产生乙酰CoA，转变为酮体也可为脑组织供能。为给脑组织供应葡萄糖，肝脏降解蛋白质，生糖氨基酸碳架异生葡萄糖供脑需要，氨转变为尿素排出。饥饿状态下肝脏燃料代谢三、类固醇激素（SreroidHormones）主要的类固醇激素包括肾上腺皮质激素、性激素及VitD衍生的激素，均为脂溶性激素，通过进入核内调控基因表达起作用。皮质固醇激素包括糖皮质激素（调节碳水化合物代谢）和盐皮质激素（调节血液电解质浓度）。性激素分雄性激素和雌性激素，由睾丸和卵巢合成，影响性的发育、性行为及其他各种生殖及非生殖功能。四、脂肪族激素五、瘦素（Leptin）的作用1994年发现，Leptin(希腊语Leptos，thin)为167个氨基酸小蛋白，与胰岛素、胰高血糖素及肾上腺素（几秒或几分钟）的调节不同，通过控制饮食和能量消耗控制哺乳动物体重（25-55岁）。脂肪组织反馈信号作用到脑中心，控制饮食行为和活动，是ob（obese）基因的产物。第四节激素的作用方式（机理）激素在血液中存在时间短，不需要时会在酶的作用下钝化。有些激素产生瞬时生理或生化反应，如肾上腺素；而有些激素如性激素需数小时或数天才对其靶组织产生作用。通常快速作用的激素通过变构作用或共价修饰一个或多个预先存在的酶而改变酶的活性；慢作用的激素通常通过改变基因的表达，引起一些调控蛋白的生物合成。所有激素都是通过与对激素敏感的靶细胞存在的特异受体结合发挥作用，结合是高特异高亲和的。激素作用的两个基本机制一、腺苷酸环化酶作用途径水溶性激素（肽类和胺类激素）不能通过细胞膜他们的受体位于靶细胞的外表面，激素与膜上的特异受体结合，受体产生变构作用，改变酶的构象，或产生或引起胞内信号分子的形成。这种胞内信号分子被称为第二信使（thesecondmessenger），如cAMP，或调控特异的酶反应，或改变一个特异的或一套特异基因翻译形成蛋白质的速度。肾上腺素(Epinephrine)的作用机理当动物遇到需要增加活力—如斗争、逃避、胁迫时，会引起肾上腺素和去甲肾上腺素的分泌，两种激素都引起心率速度和强度的增加、血压提高、O2流量增加、能量物质进入组织、分解代谢加强。肾上腺素主要作用于肌肉、脂肪组织和肝脏，激活糖原磷酸化酶、钝化糖原合成酶、提高脂肪组织脂肪的动用、提高胰高血糖素分泌并抑制胰岛素分泌。EarlW.Sutherland爵士和他的同事于50年代早期揭示了肾上腺素激活糖原磷酸化酶的作用机理，确定了cAMP是对胞外肾上腺素产生反应的胞内信使，整个过程是一种级联式放大作用，单分子激素可改变上万分子酶的催化活性。过程中有5种主要蛋白参与：质膜上的激素受体、催化cAMP形成的腺苷酸环化酶、受体与环化酶间穿梭的Gs蛋白、依赖cAMP的蛋白激酶和环核苷酸磷酸二酯酶。肾上腺素对血糖的作用级联式放大作用Gs蛋白G蛋白参与的生理过程注：GPLC和GK代表这些级联中还未稳定的G蛋白。cAMP是一系列调控分子的第二信使肾上腺素只不过是许多激素中的一种，事实上生长因子及其他的调控分子也是通过改变胞内cAMP水平而改变cAMP依赖的蛋白激酶活性，以cAMP为第二信使的激素有：胰高血糖素、肾上腺素、促（肾上腺）皮质（激）素、甲状旁腺（激）素、甲状腺刺激素、促滤泡激素、促黄体（生成）激素等，穿梭蛋白是Gs。也有一些激素通过抑制腺苷酸环化酶降低cAMP水平，抑制蛋白磷酸化起作用，如促生长素、前列腺素等，穿梭蛋白是Gi。cGMP也是一种第二信使cGMP在一些细胞中也作为第二信使起作用，包括肠衬细胞、心脏、血管、脑、肾的集合管。cGMP携带的信息依作用组织的不同而不同，在肾和肠中，它引起离子运输及吸水潴留的改变，在心脏平滑肌中是肌肉舒张的信号，在脑中可与发育过的成人功能及发育中的脑功能有关。二、钙及肌醇三磷酸作用途径磷脂酰肌醇可产生两种第二信使激素和受体结合后，通过G蛋白与质膜上特异的磷脂酶C相偶联。被激活的磷脂酶C将磷脂酰肌醇二磷酸分解成二脂酰甘油和1,4,5-肌醇三磷酸。磷脂酰肌醇二磷酸的分解和合成IP3促进Ca2+从内质