遗传性疾病

遗传性疾病GeneticDisease,HereditaryDisease,InheritedDisease重庆医科大学儿童医院熊丰教授概述遗传性疾病是人体由于遗传物质结构或功能改变所导致的疾病。遗传病种类多，涉及全身各个系统，临床表现多样，主要包括多发畸形、智力落后、代谢异常及神经肌肉功能障碍。由于多系统及多种代谢途径受累，病死率和致残率高，存活者多有智力低下和体格残疾。因此，早期诊断、早期治疗极为重要。概述先天性疾病：出生前（宫内）已形成的疾病和畸形,出生时就有表现。遗传性：遗传物质的异常获得性：宫内环境因素致胚胎异常家族性疾病：具有家族聚集性的一类疾病，包括遗传性及共同生活环境所致疾病。发病率我国每年有1500－2000万婴儿出生，其中出生缺陷1.3％（0.8-2.1%)，即遗传性疾病和先天缺陷每年可发生19.5-26万。遗传性疾病分类及发病率染色体病——常染色体病——350种性染色体病基因病——单基因病23189种(2015.10OMIMStatistics)多基因病120种线粒体病66种基因组印记总体发病率20－25％遗传物质染色体（chromosome）——细胞遗传物质（基因）的载体基因（gene）或DNA——遗传的物质基础染色体病定义：由于染色体数目及结构畸变所致的疾病。发病率：占0.5-1%，现有350余种，早期自发流产儿中，50%与染色体异常有关。临床特点：生长发育迟缓，智能发育落后，多发畸形：内脏畸形、骨骼畸形、特殊面容、皮肤纹理改变等。染色体chromosome形态、结构描述方法13q12.3着丝点端粒pq121231234数目——23对（46条）常染色体（autosome)22对性染色体(sexchromosome)1对单倍体(haploid,n)22+x,22+y二倍体(diploid,2n)46,xx，46,xy病因——染色体畸变三倍体/四倍体/多倍体染色体数目异常染色体结构畸变：缺失/倒位/易位/重复/插入/环状染色体/等臂染色体整倍体非整倍体单倍体(未见报道)超二倍体（2n+1）亚二倍体（2n-1）嵌合体染色体畸变原因母亲妊娠年龄高龄孕妇放射线畸变率与放射剂量呈线性关系病毒感染TORCH、EB病毒、乙肝病毒、腮腺炎病毒等化学因素苯/药物（抗癫痫药等）/农药遗传因素染色体数目畸变：三体/单体正常细胞减数分裂图三体trisomy多发畸形、智力落后、皮纹异常、多脏器受累表现常见三体征细胞遗传学：21-三体结论：47，XY，+21单体：monosomy先天性卵巢发育不全Turnersyndrome发生率为活产女婴的1/2000－1/2500性染色体异常,核型：45，X身材矮小、特殊体征、性发育幼稚、原发性闭经、多器官畸形。单体：monosomy先天性卵巢发育不全Turnersyndrome染色体核型：45，X染色体结构畸变染色体结构畸变染色体结构畸变基因病基因病：遗传物质的改变仅涉及基因水平。发病率：18-25%，现有2万余种。分类：根据遗传物质改变的量，分为单基因病、多基因病。常见的单基因病神经系统：部分癫痫、代谢性脑肌病、进行性肌营养不良等。肾脏免疫：遗传性肾病、多种免疫缺陷病。血液系统：血友病、β地中海贫血、镰刀红细胞病、球形红细胞增多症等。内分泌：先天性肾上腺皮质增生症、遗传性尿崩症、部分低血糖症、部分性腺功能减低症、甲状旁腺疾病遗传代谢病：苯丙酮尿症、肝豆状核变性、糖原累积症、成骨不全、丙酮酸脱氢酶缺乏症、软骨发育不全、抗D佝偻病等。皮肤科：白化病。眼科：红绿色盲。单基因病遗传方式——孟德尔遗传定律Mendelianpatternsofinheritance常染色体遗传——常染色体显性遗传（AD）常染色体隐性遗传（AR）性染色体遗传——性染色体显性遗传（XD）性染色体隐性遗传（XR）单基因病－常染色体显性遗传Autosomaldominantinheritance（遗传性球形红细胞增多症）亲代Aaaa配子Aaaa子代（1/2正常人）aaAaAaaa(1/2患者）概率家系特点患者为杂合子型，亲代中有一人患病；父母一方有病，子女有50%风险率；父母双方有病，子女有75%风险率；男女发病机会均等；父母的同胞或上代有病，父母无病，子女一般无病。单基因病—常染色体隐性遗传Autosomalrecessiveinheritance（苯丙酮尿症/肝豆状核变性）亲代AaAa配子AaAa子代aaAAAaAa（杂合子）（杂合子）（1/2杂合子）（1/4患者）（1/4正常人）概率家系特点父母均为健康携带者，患者为纯合子；同胞中25%发病，25%正常，50%为携带者；近亲婚配发病率增高。单基因病——X连锁隐性遗传X－linkedrecessiveinheritance（血友病、X连锁脊柱骨骺发育不良）亲代XX0XY（女性杂合子）（正常男性）配子XX0XY子代XX0XYXXX0Y正常女性正常男性女性杂合子男性患者概率家系特征男性患者与正常女性婚配，男性都正常，女性都是携带者；女性携带者与正常男性婚配，男性50%是患者，女性50%为携带者。1641917211820151192226582410141712133单基因病——X连锁显性遗传X－linkeddominantinheritance（家族性抗D性佝偻病）亲代XX0XY（女性患者）（正常男性）配子XX0XY子代XX0XYXX家系特点男性患者：后代女孩患病，男孩正常女性患者：后代50％患病，女孩轻X0Y正常女性正常男性女性患者男性患者概率多基因病由二对以上基因共同作用产生的疾病。每对基因彼此没有显性和隐性的关系（等效），单独作用对遗传形状的影响小（微效），协同作用能产生明显的表型效应。发病率：15-20%，现有120余种。常见疾病：哮喘（0.5-5%)、消化性溃疡（4%）高血压（6%）、冠心病（2.5%)等。线粒体病存在于线粒体中的遗传物质，线粒体DNA（mtDNA）；按母系遗传，含37个基因。编码细胞色素C氧化酶、还原型辅酶I脱氢酶等10余种参与能量代谢的线粒体酶。基因突变为一组较为独特的遗传代谢性疾病，例如脂肪酸氧化障碍、呼吸链酶缺陷、特殊类型的糖尿病等。基因组印记(亲源印迹）基因根据来源亲代的不同而有不同的表达，活性随亲源而改变，相应临床表现完全不同。印记基因是指仅一方亲本来源的同源基因表达，而来自另一亲本的不表达，控制某一表型的一对等位基因均来自同一亲本，因亲源不同而呈差异性表现。即等位基因的表达如来自父源或母源有不同的表现形式。Prader-Willi综合征Angelman综合症15q11-13缺失父源性缺失母源性缺失基因组应记Prader-Willi综合征临床特征：智力低下，肌张力低身材矮小、肥胖、性发育不良及特征性外貌等。Angelman综合征-快乐木偶综合征(happypuppetsyndrome)临床特征：智力低下，癫痫发作脑小畸形，共济失调，阵发性无原因大笑，语言表达障碍等。遗传性代谢病Inbornerrorofmetabolism是一类重要的遗传性疾病，约80％属常染色体隐性遗传，其余为X连锁遗传、常染色体显性遗传或线粒体遗传。单基因突变，引起蛋白质分子在结构上发生缺陷，从而使蛋白质的功能发生改变，导致代谢通路阻断，出现相应的病理改变和临床症状。遗传性代谢病Inbornerrorofmetabolism单个疾病的发病率很低，但作为一类整体性疾病，发病率甚高。目前已经认识的遗传代谢性疾病已超过5000种，常见的有400－500种。临床表现为非特异性症状，似感染、中毒、脑病及退行性变等，复杂多样、轻重不等、体内任何器官和系统均可受累，无特异性。早期的诊断和治疗至关重要，是改善患儿预后的前提。遗传性代谢病的种类氨基酸代谢病苯丙酮尿症、枫糖尿病、同型胧氨酸血症、高甲硫氨酸血症、白化病、尿黑酸症、酪氨酸血症、高鸟氨酸血症、瓜氨酸血症、精氨酸酶缺乏症等碳水化合物代谢病半乳糖血症、葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症、果糖不耐受症、糖原贮积,磷酸烯醇丙酮酸羧化酶缺陷等脂肪酸氧化障碍肉碱转运障碍、肉碱棕榈酰转移酶缺乏症、短链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症、中链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症、极长链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症有机酸代谢病甲基丙二酸血症、丙酸血症、异戊酸血症、多种辅酶A羧化酶缺乏症、戊二酸血症等核酸代谢异常着色性干皮病、次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖转移酶缺陷症金属元素代谢异常肝豆状核变性（Wilson病）、Menkes病内分泌代谢异常先天性肾上腺皮质增生症溶酶体贮积症戈谢病、黏多糖病、GM1神经节苷脂贮积症、尼曼-皮克病等线粒体代谢异常Leigh综合征、Kearns-Sayre综合征、MELAS综合征等。。。。。。遗传代谢病蛋白质的结构及功能缺陷，使作为酶的功能异常，导致蛋白酶催化的代谢途径受阻是代谢病病理改变的核心正常代谢终末产物缺乏阻断前及中间代谢底物堆积旁路形成，异常代谢产物增加代谢紊乱的特征苯丙酮尿症-----氨基酸代谢异常单基因病，常染色体隐性遗传；发病率：1/6000-25000，我国1/11000;编码苯丙氨酸羟化酶（PAH)的基因突变，或辅酶四氢生物蝶呤(BH4)合成和再生途径中催化酶（GTP-CH、6-PTPS、DHPR)基因突变；苯丙氨酸代谢障碍，苯丙氨酸及其旁路代谢物苯丙酮酸、乙酸堆积，从尿中排除；终产物酪氨酸减少或缺乏，导致甲状腺素、肾上腺素及黑色素缺乏。苯丙酮尿症代谢异常苯丙氨酸－4－羟化酶缺乏↑↑苯丙氨酸——\\——酪氨酸↓↓↓↓旁路代谢产物↑↑黑色素↓→毛发变浅苯丙酮酸↑苯乙酸↑→→尿液改变→鼠尿臭味↓脑细胞损害↓神经系统症状临床表现发病年龄：从新生儿-3月；可呈急性发病，快速进展；临床表现为急性代谢性脑病、代谢性酸中毒、低血糖、高氨血症、高乳酸血症等；神经系统受累突出，智力落后、行为异常、可有癫痫发作。可有毛发浅、皮肤白皙、尿味呈鼠尿臭味。糖原↑↑糖原合成糖原分离1-磷酸葡萄糖6-磷酸葡萄糖糖异生甘油氨基酸乳糖糖酵解5-磷酸核糖葡萄糖↓低血糖症葡萄糖-6-磷酸酶6-磷酸果糖NADPH丙酮酸乙酰辅酶A脂肪、胆固醇嘌呤尿酸乳酸磷酸戊糖途径糖原合成与分解代谢途径异常糖原贮积--肝脏肿大乳酸↑血脂↑尿酸↑糖原累积症糖代谢异常新生儿期代谢病的临床表现喂养困难、食欲差、反复呕吐、体重不增；肌张力异常、嗜睡、惊厥、甚至昏迷；呼吸困难、酸中毒、过度换气；黄疸、肝脏肿大；皮肤颜色改变、毛发异常、特殊汗味、尿味；脱水、严重的低血糖、电解质异常。儿童期代谢性疾病的表现约1/3病例有无症状期，或迟至青春期/成人期发病感染发热、摄食大量蛋白质食物等可为发病诱因，发作间期可完全正常生长发育落后或生长倒退，智力落后周期性代谢性酸中毒、共济失调、昏迷等以呕吐、嗜睡、肌张力低下、或惊厥为前驱症状，伴不同原发病所致的低血糖、高氨血症和酸中毒反复低血糖、酸中毒发作引起中枢神经系统损伤、死亡想到代谢性疾病机体对“常见疾病”的异常反应，常规治疗疗效不好。疑似中毒病例但无接触史。反复发作的急性脑病。反复发作瑞氏综合征：低酮性低血糖。新生儿期的严重疾病。长期喂养困难，呕吐、消化不良，生长发育落后。发育倒退。贮积综合征：畸形、肝脾肿大、骨骼异常等。有流产、不明原因死亡病史。遗传病的诊断产前诊断（家族史、生过畸形儿、经常不明原因流产等）羊水检查B超/胎儿镜检查15-18周新生儿筛查：苯丙酮尿症、21-羟化酶缺乏症、葡萄糖-6-磷酸酶缺乏症等。临床诊断（临床症状、体征、病史）家系分析实验室检查染色体核型分析生化检查、酶学检查遗传性代谢病的诊断初步筛查血、尿常规分析；生化检测：血糖、血气分析、血氨、酮体、丙酮酸、血乳酸、电解质、肝功能、胆红素、肌酐、尿素测定。高危筛查串联质谱技术：多种氨基酸、有机酸、脂肪酸代谢异常；气相色谱-质谱联用仪：多种有机酸尿症。诊断—基因诊断基因诊断标本来源绒毛膜