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前列腺癌中国医学科学院肿瘤医院刘新帆一、流行病学1.前列腺癌的发生·前列腺癌成为老年男性的主要医疗问题，相当于女性的乳腺癌。·80岁以上男性80%为BPH所困扰，其中25%需外科解除尿路梗阻;所有50岁以上男性10%~30%已隐匿发生了前列腺癌，多表现为蛰伏状态，某种分子事件可活化其恶性进程，致临床发病。·亚洲人可能有同样多的隐匿癌，但发病非常少，移居美国后，则临床发病显著上升。·同样的遗传背景和位置环境，精囊腺极少异常增殖，认为前列腺起源于泌尿生殖窦，而精囊源于Wolffian管（中肾管），但尿道球部腺（Cowper)亦源于泌尿生殖窦，却不生肿瘤，难予解释。·生存于同样的环境，只有人类和狗有BPH和前列腺癌的高发生率，其它有前列腺的动物均低发。发生比率人类BPH1/2前列腺癌1/11马、牛、猫、兔、鼠等1/1062.发病及死亡资料世界恶性肿瘤新病例数（万）及发病构成（%）男性女性1肺癌66.7(17.6)乳腺癌71.9(19.1)2胃癌47.2(12.3)子宫颈癌43.7(11.6)3结直肠癌33.1(8.6)结直肠癌34.6(9.2)4前列腺癌29.1(7.6)胃癌28.2(7.5)5口咽癌27.0(7.0)肺癌21.9(5.8)6肝癌21.4(5.6)卵巢癌16.2(4.3)7食道癌19.6(5.1)口咽癌14.3(3.8)8膀胱癌18.2(4.7)子宫体癌14.0(3.7)9淋巴瘤18.1(4.7)淋巴瘤13.5(3.6)10白血病12.1(3.1)食道癌10.8(2.9)世界男性恶性肿瘤新病例数（万）比较发达国家发展中国家中国1肺41.5胃28.0胃17.632结直肠22.5肺26.1肺11.543前列腺21.8口咽18.7肝9.694胃19.3肝16.8食道8.935膀胱11.0食道15.3结直肠4.50我国前列腺癌发病占第13位，发病构成为0.6%前列腺疾患占据美国第二大医疗消费（NKUDAR1990）就医住院死亡费用（亿）BPH1,709,053482,3492,33918.2前列腺癌887,341246,20136,2049.7前列腺炎1,850,593108,0246722.9总计4,446,987836,57339,21530.8前列腺癌的进程和危害相当于乳腺癌（美国癌症协会）前列腺癌乳腺癌新病例数1992132,000181,0002001198,000（占男性恶性肿瘤31%）终身发病几率1/111/95年生存率74%77%年死亡病例数195814,07122,460198828,98242,172199234,00046,300200131,500（占男性恶性肿瘤11%）病患死亡率25.7%25.5%不同国家年龄调整死亡率（1/10万）（美国癌症协会1992）前列腺癌乳腺癌瑞士22.03.0挪威21.23.2冰岛19.82.9瑞典19.03.2丹麦17.728.3荷兰17.726.8法国17.319.6德国16.723.2加拿大16.724.2澳大利亚16.620.6美国15.722.4英国15.629.4意大利11.820.6前列腺癌乳腺癌墨西哥9.37.2以色列9.222.9希腊8.015.4新加坡4.814.3香港2.98.4日本3.56.0韩国0.52.6中国2.44.7我国前列腺癌发病占第13位，发病构成为0.6%，占男性恶性肿瘤死因第14位，死因构成为0.5%，发病率占男性人口60年代0.48/10万90年代2.40/10万美国不同种族人群前列腺癌的发病率(GreenleeRT,2001)黑人225.0/10万白人145.8/10万西班牙裔人101.6/10万亚太地区裔人80.4/10万印地安人45.8/10万·目前欧美多数国家，前列腺癌是男性最常见的恶性肿瘤，发病超过肺癌，36.0~81.9/10万，占据第1、2位。·亚洲国家前列腺癌的发病率普遍较低，2.3~9.8/10万·北京地区前列腺癌(1985~1987)年标化发生率为2.14/10万，死亡率为1.19/10万；1997年全国30个省、市、自治区187所医院调查结果提示前列腺癌的发生率上升了2~3倍。二、病因学1.遗传因素，地域环境与社会生活方式相关于CaP的发生·386例丹麦，258例日本BPH/CaP患者比较，日本人血清睾酮、雌二醇、性甾类物质结合球蛋白和二氢睾酮水平均低于丹麦人。·CarterHB报告，尸检所发现隐匿型CaP的年龄发病专率在美国和日本是相同的，但进展为临床癌，美国是日本的4倍。·宦官和被去势的囚犯极少发生CaP;·输精管切除术和镉的职业暴露可能CaP相关;·健美运动员大量摄入甾类物质可能成为病因。2.家族性前列腺癌·9%CaP与家族遗传相关；·遗传承递符合孟德尔规律，常染色体显性遗传模式；·风险因素：先证者(Proband)发病年龄较早和多个家系成员患病；·43%者在55岁前发病，85岁前已有88%者患病。3.细胞遗传学异常·晚期CaP有较高del(10q)或del(7q)出现的几率；·Carter报告标本的61%发现有等位基因的丢失(LOH),多发生于10q和16q；20%出现del(17p),(18q)和(13q);肿瘤抑癌基因P53,DCC和RB恰位于上述区域；·CaP的致癌基因可能位于10q24--qter区；·RB基因失能或p53基因突变可能为CaP的活化因素。4.影响雄激素生成、活性和代谢的基因均密切相关于CaP的发生·种族差异的遗传基础在于基因单核苷酸多态性的差异·SNP(singlenuclearpolymorphism)合成酶CYP17和SRD5A2基因雄激素受体（AR）基因维生素D受体（VDR）基因5.CYP17基因的多态性·位于chr.10，编码细胞色素p450c17α酶，介导由胆固醇合成睾酮过程中两个关键酶的活性：17α羟化酶和17，20裂解酶。·在CYP17基因5，端启动子区翻译起始点上游第34个碱基或转录子起始点下游第27个碱基处，存在一个T-C多态位点，决定等位基因A1或A2。·认为A2可增加基因转录效率，提高酶的活性，促进睾酮合成。·StanfordJL（2002）报告携带A2等位基因的白人更多发生CaP；GsurA（2002）报告奥地利A2/A2基因型男性发生CaP的危险性明显上升。·北京大学泌尿外科研究所报告A1/A1、A1/A2、A2/A2三种基因型血清睾酮无显著差异，与CaP的发生无相关，但在68.8岁年龄组，A1/A1型与CaP的发生密切相关。·日本报告等位基因A2与CaP的发生无相关，而A1/A1型CaP的危险性明显高于其它型。6.SRD5A2基因的多态性▲位于2p23SRD5A1编码5α还原酶I表达于肝脏和皮肤；SRD5A2编码5α还原酶Ⅱ主要表达于前列腺组织,将活性低的睾酮转化为高活性双氢睾酮（DHT），与雄激素受体的结合率是睾酮的4–5倍。▲SRD5A2存在两个多态位点A49T，第49密码子丙氨酸（Alanine）为苏氨酸（Thresnine）取代，表达于美国人和西班牙人，与CaP发生，高TNM分期、PSA值和Gleason评分密切相关。V89L，第89密码子缬氨酸（Valine）为亮氨酸（Leucine）取代，多表达于亚洲人，编码低活性5α还原酶Ⅱ。·中国人群，CaP和BPH组间A49T和V89L表达频度无显著性差异；·日本人群，V89L基因型在CaP和对照组的表达频度分别为29.3%和24.6%，无统计学意义。7.AR基因CAG的重复长度◆DHT-AR复合物与特定DNA区域结合，调控特定mRNA的转录，表达DHT对前列腺上皮细胞的生物活性。◆AR基因N-端转录激活区可有CAG、GGN、GCA等多种三核苷酸重复序列的变异形式，其中CAG的重复长度与AR的转录活性负相关，从而与CaP危险度及TNM分期，Gleason评分负相关。·InglesSA（1997）报告CAG重复20和18者，CaP危险度相应上升2倍和3倍；·BalicI（2002）报告CAG重复18者中，黑人占36%，白人为16%；·EdwardA（1992）报告CAG平均重复长度排序为：亚洲人墨西哥人美国白人美国黑人。·中国汉族CAG平均重复长度为23；20者仅占10%；22者，CaP危险度上升2.39倍。8.VDR基因的多态性·Vit.D缺乏相关于CaP危险度。1,25(OH)2D3与VDR结合调控靶基因表达，相关于多种肿瘤的进程。·VDR基因位于12q12-14,3,端可能存在的Bsm1、Apa1和Taq1三种多态性形式与CaP的发生显著相关。·Bsm1和Taq1基因型频度与欧美CaP高发群体显著相关。·VDR基因Bsm1、Apa1和Taq1多态性与中国人CaP风险无相关。9.其它CaP相关多态性基因HSD17B3、A1B1/SRC-3、E-cadherin、hOGG1、ecNOS、HPC2/ELAC2、XRCC1、cyclinD1、CCND1等10.垂体瘤转化基因（PTTG）·以基因芯片技术对去势大鼠及去势后补充外源睾酮大鼠筛选雄激素应答基因，表达高于2.3倍的上调表达基因162个，下调基因143个。·美国PeiLin1997，首先于大鼠垂体瘤中分离PTTG，编码202个氨基酸构建的蛋白质，多种肿瘤细胞中高表达，睾丸组织低表达，正常组织无表达。·PTTG基因转染NIH3T3细胞，高表达，致恶性转化。·PTTG基因是c-myc的转录激活因子；·PTTG可使细胞VEGF、EGF2上调表达。促进肿瘤的血管形成；·非雄激素依赖性CaP细胞系PC3、DU145的PTTG表达明显高于依赖性细胞系LNCaP。临床治疗中，CaP均会发生向非激素依赖性的转化，可能与PTTG上调表达有关。三.关于前列腺特异性抗原（PSA）PSAprostatespecificantigenPSMAprostatespecificmembraneantigenPAPprostaticacidphosphatase·最重要的前列腺标志性特异蛋白；·并非CaP的特异性标志，BPH和前列腺炎时，亦会上升；·认识始于1977年RoswellParkMemorialInstitute的工作，1986年应用于临床，成为BPH/CaP的敏感检测指标；·检测CaP的敏感性为75–78%，特异性为40–60%。1.PSA的生理及分子生物学特性·前列腺腺泡及导管上皮细胞合成PSA，储存于胞浆小体，粗面内质网和溶酶体，以胞吐作用分泌入前列腺导管腔内；·射精时，大部分PSA释放入精液，构成浓度达0.2~5g/L;·精液中含有的凝素Ⅰ、Ⅱ纤溶酶，形成精液凝块，射精时发挥集聚精子的作用；PSA的蛋白水解作用则解聚精子使之运动。·少量PSA可通过上皮基底膜和前列腺间质弥散入血；·CaP后，PSA的合成并未增加，只是基底膜屏障破坏，大量PSA释放入血；另外CaP细胞极性消失，胞吐PSA直接进入前列腺间质，亦使血清PSA上升。·除前列腺组织，PSA可在尿道旁腺，肛腺，顶泌汗腺，乳汁及唾液腺肿瘤中发现。·PSA是一种丝氨酸蛋白酶，属腺激肽释放酶类，亦称人类激肽释放酶3（humanKallikrein3）·编码基因位于19q，编码237个氨基酸构成的单键糖蛋白，具糜蛋白酶样活性；·PSA分子量34000Daltons，半衰期2.2~3.2天。·女性尿道后部腺体在胚胎时期与男性前列腺同源，亦受内分泌的影响与调控。·女性血清中有微量PSA的存在。·临床可发生慢性炎症或结节性瘤样增生，导致女性前列腺残迹增生肥大，女性前列腺性闭塞综合征。2.PSA的临床检测(1)PSA界值（nadir）标准正常和异常的临界值4ng/ml0~4.0ng/ml（Hybritech）0~2.5ng/ml（Yang）0~5.0ng/ml（DPC,diagnosticproductscorp）·PSA具有前列腺组织的特异性；·诊断CaP的敏感性为75%，而特异性仅40%；·4~10ng/ml值域为前列腺良、恶性病患的重叠区。·约45%的早期CaP，PSA4ng/