南方医科大学医学遗传学概论

医学遗传学的任务与范畴MedicalGenetics:AssignmentandCategory熊符南方医科大学，医学遗传学教研室SouthernMedicalUniversity微生物遗传学MicrobialGenetics植物遗传学BotanicalGenetics动物遗传学AnimalGenetics人类遗传学HumanGenetics医学遗传学MedicalGenetics医学+遗传学=医学遗传学遗传学GeneticsMedicalgeneticsincludesstudiesoftheinheritanceofdisease,genemapping,themolecularmechanisms,diagnosis,treatment,andgeneticcounselingforhumangeneticdisorders.医学遗传学主要研究人类遗传病的遗传方式、基因定位、分子机制、诊断、治疗、和遗传咨询。染色体chromosome遗传物质DNA基因gene二十世纪孕育了“基因世纪”“基因世纪”GregorMendel孟德尔定律（1865，1900）植物杂交的试验ThomasH.Morgan染色体理论（19101926）果蝇基因的染色体定位OswaldT.AveryDNA是遗传信息的载体（1944）肺炎球菌细胞核提取物转化试验JamesD.Walson&.DNA双螺旋结构（1953）FrancisH.CrickAstructurefordeooxyribonucleicacidNature.1953;171:737.遗传学发展史上具有划时代意义的事件徐道觉，蒋有兴染色体分析技术（1952）低渗制片法制备染色体等简悦威（YWKan）分子诊断技术引入临床应用（1978）血红蛋白病的产前诊断KaryB.MullisPCR技术（1985）DNA扩增技术的发明徐立之（LCTsui）等疾病基因的定位克隆（1986）CF基因定位IHGSC人类基因组计划草图发表时间（2001-02-15）精细图发表时间（2004-10-21）InternationalHumanGenomeSequencingConsortiumInitialsequencingandanalysisofthehumangenome.Nature.2001Feb15;409(6822):860-921.InternationalHumanGenomeSequencingConsortiumFinishingtheeuchromaticsequenceofthehumangenome.Nature.2004Oct21;431(7011):931-45.CeleraGenomicsThesequenceofthehumangenome.Science.2001Feb16;291(5507):1304-51.人类基因组的基因总数2001年以前估计：5-10万2001估计：约3万个只是线虫和果蝇的2倍15000以上已知最新估计：20000-25000（24500）基因及其编码的蛋白质：更复杂提示：不能单从基因数量上解释人体的复杂性GenemRNAProteinCo/post-translationalprocessingAlternativesplicingmRNA1GenemRNA2mRNA3mRNA4mRNA5OneGene,ManyProteinsProtein1Protein2Protein3Protein4Protein5Protein6....ProteiniAlternativesplicingMolecularGeneticsSomaticCellGeneticsChrosomologyGenemappingInbornerrorsofmetabolismSomaticmutationsincancer1960197019801990200020101956Transgenic,KOetcmice人类遗传病与基因的研究发展史DNA双螺旋结构19531974198619902004Future细胞遗传学分子遗传学逆转录克隆人类珠蛋白基因珠蛋白基因缺失致地贫基因克隆定位基因功能鉴定HGP10,000个基因被定位人类疾病基因的发现和功能学研究Map-basedgenediscovery确定遗传病基因突变的定位克隆策略染色体基因定位数目的年代背景(DEC13,2010)Statistics定位克隆策略所发现的一些人类致病基因杜氏肌营养不良症Xp1986视网膜母细胞瘤13q1986囊性纤维化7q1989多发性神经纤维瘤17q1990家族性多发性息肉5q1991亨廷顿病4p1993肝豆状核变性13q1993家族性非息肉性结肠癌2p1993家族性乳腺癌（1型）17p1994多囊肾病（1型）16p1994结节性硬化症（2型）16p1994家族性乳腺癌（2型）13q1995Werner综合征8p1996多发性内分泌瘤（1型）11q1997Peutz-eghers综合征19p1998Rett综合征Xq1999Ellis-vanCreveid综合征4p2000软骨毛发发育不全9p2001成人型肠乳糖酶缺乏症2q2002青少年型血色素沉着病19q2003先天性恶性贫血11q2004con’t人类遗传病的概念遗传因素环境因素表型100%遗传性0%遗传性相互作用遗传病家系图谱Pedigreefor-thalassemiainatypicalfamily.人类遗传病（HumanGeneticDiseases)染色体病ChoromosomeMalformation单基因病Single-geneDisorder多基因病PolygenicDisorder线粒体病MitochondriaDisorder染色体病受累基因发病率21三体综合征21号染色体1/600～1/80018三体综合征18号染色体1/4000～1/500013三体综合征13号染色体1/5000～1/7600Klinefelter综合征性染色体1.3/1000男婴Turner综合征性染色体1/2500女婴人类常见遗传病的发病率典型的临床表现精神发育迟缓小头畸形、发际低特殊面容：眼距宽、外眼角上斜鼻根低平伸舌、有时流涎耳小、低位或畸形上下颌发育差、颚弓高手短而宽、通贯手合并先天性心脏病和白血病Trisomy21Syndrome21三体综合征常见核型记录Freetrisomy2147,XY,+21；或47,XX,+21TranslocationTrisomy21t(14;21)t(21;21)Isochromosome(dup21q)Robertsoniantrisomy21单基因病受累基因发病率地中海贫血珠蛋白基因1/1000～2/1000中国南方遗传性耳聋多种致耳聋基因1/2000葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症G6PD基因3-16/100广东，7.4/100广西血友病AAVIII因子基因1/10000男性Duchenne肌营养不良症DMD基因1/3500男性脆性X染色体综合征FMR1基因1/4000男性,1/8000女性人类常见遗传病的发病率CarrierrateforandβthalassemiaindifferentregionsofSouthChina地区携带率(%)地贫β地贫广东8.532.54广西17.556.43四川1.922.18贵州—4.72台湾4.201.10香港5.023.41排序出生缺陷分析例数发生频率(/10,000)1先天性心脏病26019.662重型地贫20815.733多指20015.124肢体短缩1118.395唇裂/腭裂1098.24广州市主要出生缺陷的发生率(1998-2001)地贫纯合子：致死性出生缺陷重型地贫:胎儿水肿综合征早产死胎或出生前后死亡可导致严重产科并发症无理想治疗方法重型地贫出生后1年内发病多于未成年前因严重贫血而夭折输血和去铁治疗可维持,代价昂贵Detectionofthe--SEA/deletionby1%agarosegelelectrophoresisofamplifiedfragmentsusinggap-PCRMNPBFaMoFeFaMoFeFaMoFeNormalHeterozygoteHomozygoteFamily1Family2Family3NormalMutant人类遗传性耳聋的分子病理学类型多基因病受累基因发病率高血压多个染色体上的多种基因3.27/100男性2.69/100女性糖尿病胰岛素基因、胰岛素受体基因、GCK基因等6.09/1000～7.10/1000精神分裂症多个染色体上存在易感基因5.69/1000哮喘哮喘特异基因、IgE合成决定基因、特异性免疫反应基因等1/100先天性心脏病多个染色体上存在易感基因，少数为单基因病3/1000～1/100人类常见遗传病的发病率5%3%90%2%染色体病单基因病多基因病环境致畸先天性心脏病的遗传构成背景据NoraJJ,1978临床遗传学的三原则多效性（pleiotropism）变异性（variability）遗传异质性（geneticheterogeneity）Phenotype-GenotypeRelationship多效性（pleiotropism）单一基因引起多种临床效应Phenotype-GenotypeRelationship遗传性乳光牙本质遗传性乳光牙本质伴高频耳聋表现型乳光牙本质乳光牙本质伴高频耳聋基因型Gln45stop(exon3)G-A(intron3)Pro17Thr(exon3)Val18Phe(exon3)XiaoS,..,KongX.Dentinogenesisimperfecta1withorwithoutprogressivehearinglossisassociatedwithdistinctmutationsinDSPP.NatGenet.2001;27(2):201-4.ZhangX,..,ShenY.DSPPmutationindentinogenesisimperfectaShieldstypeII.NatGenet.2001;27(2):151-2.Dentinogenesisimperfecta1(DGI-1,MIM125490)Dentinsialophosphoproteingene(DSPP)变异性（variability）相同基因产生不同的临床表现Phenotype-GenotypeRelationshipβ地中海贫血镰形细胞贫血表现型小细胞低色素贫血HbE等镰刀形红细胞贫血HbS基因型多种不同类型突变如–28(A→G)Glu6Val(exon1)错义突变遗传异质性（geneticheterogeneity）几种不同遗传基因导致相同或非常类似的疾病Phenotype-GenotypeRelationship座位异质性—不同的基因座位上的突变引起相同的一种遗传疾病的现象名称基因座位所在染色体原发性视网膜色素变性基因座位超过20个成骨不全症7，17进行性神经性腓骨肌萎缩