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抑郁症动物模型徐林中国科学院昆明动物研究所学习记忆实验室重大疾病模型与生物资源利用重点实验室应激与各脑区的功能存在问题•新药研发中，抑郁症动物模型的主要药效学和药理学是临床前必要的指标•新药的临床试验成功率低，非人灵长类抑郁症模型成为各大制药企业关注的焦点•如何建立动物模型，更好地模拟人类抑郁症的各种特点是研究抑郁症机理的重要基础抑郁症的自评1.赖散•生活无规律、不修边幅2.迟钝•思维、记忆和注意等不如从前3.判诺两人•老顽固的性格，依然如故4.消沉•情绪低落，负疚5.焦虑/绝望•导致失眠或多睡，也许自杀念头国家标准的新药研究模型•强迫游泳•72sDRL强迫游泳•强迫游泳(forcedswim)原理：大鼠求生动机的驱使，在水中挣扎企图逃出水池。但是通过努力后却无法逃生。最后产生的绝望行为指标—不再挣扎！•是一种习得性绝望动物模型，几乎所有的抗抑郁症药物能减少绝望行为的指标•进入临床试验的药物需要在该模型中有效(主要药效学指标)。但在该模型中有效的药物，并不保证在人类有效72sDRL•72sDRL又称为奖励延迟，原理：大鼠见到灯光亮后，压杆能得到饮水奖励，但是必须学会见到灯光后等待0、16、32、72s后，再去压杆才能得到奖励。否则将再次开始。在0s时动物的正确率会高达100%，随着延迟的增长，到72s时，正确率将降低到60-70%。利用正确率判断动物在延迟奖励中的赖心程度•所有抗抑郁症药物均能增强延迟奖励的能力，该模型在新药研发中成功率高于强迫游泳，但也不理想。也是临床前新药主要药效学的必须指标慢性弱应激模型•高台应激•噪音应激•拥挤应激•母婴隔离/产前应激•旁观应激DevelopmentalModelofPsychopathology24-56-71214210AutismSchizoidReactiveAttachmentSeparationAnxietyODDConductDisorderTourettesPDDMentalRetardationAnxietyODDADHDSeparationAnxietyOveranxiousConductDisorderEatingDisorderSchizophreniaDepressionEatingDisorderIdentityDisorder6MOS慢性弱应激的优点•人类抑郁症发病具有年龄依赖性，发育假说•遗传特性有，但并不高•慢性应激，不可逃避的心理应激抑郁症的机理•5-HT和NE系统功能低下，有效的药物治疗是受体激动剂、单氨类氧化酶抑制剂、单氨类再吸收转运体抑制剂•单氨类再吸收转运体抑制剂还能增强海马内神经细胞的再生；慢性应激导致海马内神经细胞的再生停止、神经细胞的凋亡•应激对海马的影响受杏仁核调控；抑郁症病人杏仁核活动增高，海马活动降低负性记忆假说•不仅是抑郁症，创伤后应激综合症、强迫症和毒品成瘾均可能是记忆疾病•抑郁症是负性情绪记忆；创伤后应激综合症是负性事件记忆；强迫症是负性程序记忆；毒品成瘾是正-负性情绪、事件记忆、习惯化记忆等•这些疾病都涉及了杏仁核、海马、应激等•如何利用抑郁症动物模型研究记忆的遗忘机理：永久性记忆，在提取或再先后需要再巩固，此时永久性记忆变的脆弱，或容易被修改，或被强化。推论•功能(LTP/LTD)和结构(新突触的形成等)的可塑性受损导致持续的功能紊乱•NMDA/AMPA受体起关键作用