四川大学医学免疫学课件10T细胞免疫应答

T细胞介导的细胞免疫应答第九讲一免疫应答概述二T细胞对抗原的识别三T细胞的活化、增殖和分化四T细胞免疫应答的效应主要内容第一节免疫应答概述免疫应答(immuneresponse,Ir):机体的免疫细胞对抗原进行识别,发生活化,增殖分化或失能凋亡,进而表现出一系列生物学效应(对非己抗原进行清除,对自己成分产生耐受)的全过程。免疫应答最基本的生物学意义是识别“自己”与“非己”，并清除“非己”的抗原性物质，以保护机体免受抗原异物的侵袭。一、免疫应答的分类1.固有性免疫应答（天然免疫应答、非特异性免疫应答)长期种系发育、进化而成，早期发挥作用皮肤、黏膜的屏障作用，吞噬细胞，NK细胞，补体分子、细胞因子等（一）按应答特性分类2.适应性免疫应答（特异性免疫应答）机体受抗原刺激后,特异性淋巴细胞识别抗原，发生活化、增殖、分化或失能、凋亡，进而表现出相应生物学效应的全过程。又分为:-T细胞介导的细胞免疫应答-B细胞介导的体液免疫应答（二）根据应答产生的效应分类（1）正免疫应答指T细胞或B细胞接受抗原刺激后活化、增殖、分化成为效应细胞和记忆细胞，产生免疫效应物质，完成清除抗原的免疫效应作用的过程。（2）负免疫应答指受到抗原刺激的T细胞或B细胞只停止在活化阶段但不发生增殖、分化、亦不产生效应细胞或效应分子的过程，又称外周耐受。（1）生理性免疫应答（免疫保护）对非己抗原正应答(排斥异己)对自身抗原负应答（保护自身）（2）病理性免疫应答（免疫损伤）正应答过强超敏反应正应答过弱免疫功能低下或缺陷负应答终止自身免疫病（三）根据应答对机体的影响分类二.免疫应答的物质基础和发生场所免疫系统物质基础淋巴细胞执行者外周淋巴器官主要场所三、适应性免疫应答的基本过程•免疫细胞对抗原的识别阶段•免疫细胞活化增殖分化阶段•免疫应答的效应阶段免疫应答的基本过程免疫应答的基本过程（一）抗原识别阶段T细胞只能识别抗原决定基B细胞可以识别完整的抗原TCR与BCR识别抗原的区别T细胞识别抗原分为两种情况：内源性抗原外源性抗原（二）活化，增殖，分化阶段淋巴细胞获得活化信号B细胞分化为浆细胞T细胞分化为致敏淋巴细胞(调节性T细胞和效应性T细胞)部分淋巴细胞停止分化，成为长寿命的记忆细胞（Tm，Bm）（三）效应阶段浆细胞分泌抗体发挥体液免疫效应效应T细胞发挥细胞免疫效应免疫应答的过程MHCTCRAgAPCAPCB7CD28ThIL-2、IFNTDTHTc炎症反应特异性杀伤IL-1抗原识别阶段免疫细胞活化阶段效应阶段BAb介导效应四.适应性免疫应答的特点（一）特异性:只针对引起免疫应答的同一抗原发挥作用，故又称特异性免疫。（二）记忆性:指免疫细胞在初次接触特异性抗原后，可保存免疫记忆信息。当同一种抗原再次进人体内时，这些记忆细胞将迅速活化、分化为新的效应细胞,以增强或加速特异性免疫反应的发生。疫苗（三）可转移性:免疫活细胞或抗体在不同个体间进行转移,可使这些个体获得相应免疫力。一、T细胞对抗原的识别二、T细胞的活化、增殖和分化三、T细胞的免疫效应第二节T细胞介导的细胞免疫应答一、T细胞对抗原的识别（一）APC提呈抗原给T细胞（二）APC与T细胞的相互作用1.对抗原的摄取：吞噬、胞饮及受体介导的内吞作用2.对抗原的加工、处理和提呈:外源性抗原:APC/MHCIICD4+Th细胞内源性抗原:APC或靶细胞/MHCICD8+T细胞（一）APC提呈抗原给T细胞（二）APC与T细胞的相互作用1.T细胞与APC的非特异性结合:黏附分子,短暂,可逆性结合,为TCR提供了特异性识别和结合APC表面抗原肽-MHC复合物的机会.2.T细胞与APC特异性稳定结合:TCR识别特异性抗原肽-MHC复合物,启动识别信号,LFA-1变构,增强其与ICAM亲和力,稳定延长二者结合(1)TCR对抗原肽的识别:CDR1,CDR2,识别MHC分子的多态区,CDR3识别抗原肽双识别(dualrecognition):识别抗原肽的同时还必须识别自身MHC分子(2)共受体的作用:CD4和CD8是共受体,分别结合APC表面的MHCII,I类分子,增强TCR与抗原肽-MHC复合物的亲和力.TCR对抗原肽的识别CDR1,2识别MHC多态区CDR3识别抗原肽中央的T细胞决定基TCR的共受体：CD4,CD8(3)免疫突触的形成在APC与T细胞相互接触部位形成一个特殊结构,多种跨膜分子聚集在富含神经鞘磷脂和胆固醇的筏状结构上,中心为TCR和抗原肽-MHC复合物.有利于增强TCR和抗原肽-MHC复合物相互作用的亲和力;促进T细胞信号传导分子的相互作用以及信号通路的激活;促进T细胞效应功能的发挥.二、T细胞活化、增殖与分化(一)T细胞的活化需双信号第一信号：TCR识别抗原肽-MHC复合体；CD3传递活化信号；CD4和CD8作为共受体.第二信号：T细胞上的协同刺激分子受体与APC上协同刺激分子结合，由协同刺激分子受体传递第二信号。协同刺激信号有关分子协同刺激分子：B7，VLA-4，LFA-1，CD2等。协同刺激分子受体：CD28，VCAM-1，ICAM-1，LFA-3等。细胞因子促进T细胞充分活化活化的APC和T细胞可分泌IL-1,IL-2,IL-4,IL-6,IL-10,IL-12,IL-15,IFN-γ等在T细胞的激活过程中发挥重要作用.(二)T细胞的增殖与分化1.CD4+T细胞的活化增殖分化CD4+T细胞的活化（1）活化信号1(抗原识别信号)*双识别:TCR-外源性肽/MHCII*共受体:CD4-MHCII*CD3传递特异性抗原识别信号（2）活化信号2(协同刺激信号)*如B7-CD28等协同刺激分子结合（3）细胞因子(如IL-1,IL-2,IL-6,IL-12等)*是T细胞充分活化重要条件CD4+T细胞的增殖分化活化T细胞表达多种细胞因子及受体T细胞克隆增殖分化为Th0分化成Th1分化成Th2(细胞免疫）（体液免疫）IL-12,IFN-gIL-4,IL-10IL-2+IL-2R部分活化的CD4+T细胞可分化为长寿命的记忆T细胞,静息状态,快速活化,引起再次免疫应答.(1)Th细胞非依赖性（直接活化）由病毒感染的APC直接激活CTLp，无须Th细胞辅助。此类APC高表达B7等协同刺激分子。2.CD8+T细胞的增殖和分化IL-2*病毒感染的APC持续性高表达B7分子，从而提供活化信号1、2，激活CD8+T并使其表达IL-2R，并自分泌IL-2，引起增殖分化。CD8+CTL直接激活机制(2)Th细胞依赖性（间接活化）间接活化病毒感染的靶细胞只能提供第一活化信号,必须有Th细胞的辅助:1.Th细胞分泌IL-2辅助CTLp的激活.2.Th细胞表达CD40L辅助CTLp的激活.IL-2CD8+CTL间接激活机制（1）*信号1作用的CTLp表达IL-2R,在活化Th细胞分泌IL-2的作用下增殖分化。IL-2CD8+T细胞间接激活机制（2）*活化Th细胞表达CD40L与靶细胞上的CD40结合，活化靶细胞，表达协同刺激分子，向CTLp细胞提供双信号，使之自分泌IL-2，引起增殖、分化。增殖分化为效应T细胞(EffectorTcells,Te)效应T细胞在发挥效应后发生凋亡，及时终止免疫应答。分化为记忆T细胞(MemoryTcells,Tm)，参与再次应答；(三)活化T细胞的转归1.记忆性T细胞的形成产生更强更快更有效的再次免疫应答:更易被激活;对协同刺激信号的依赖性较低;活化后可分泌更多细胞因子,自身对细胞因子的敏感性更高.2.T细胞活化后的凋亡活化诱导的细胞凋亡(AICD):持续抗原刺激,高表达FasL,+自身表达的Fas被动细胞死亡:胞内线粒体释放细胞色素C三、T细胞介导的细胞免疫应答的效应阶段效应T细胞的生物学特征＞合成和分泌多种效应分子：多种细胞因子、细胞毒素＞新表达多种膜分子＞已表达的膜分子发生改变＞发挥效应时不再需要协同刺激信号*Th1细胞对巨噬细胞的作用释放多种细胞因子-激活巨噬细胞：IFN-γ、CD40L-诱生并募集巨噬细胞：IL-13、GM-CSF、TNF、MCP-11.Th1细胞介导的细胞免疫效应Th1细胞对T细胞的作用产生IL-2，促进Th1,Th2和CTL增殖，放大免疫效应。*Th1细胞分泌IFN-γ辅助B细胞产生具有调理作用的抗体(IgG)*Th1对中性粒细胞的作用产生LT和TNF-a，活化中性粒细胞，促进其吞噬杀伤作用。CD4+Th1细胞介导的细胞免疫应答TD抗原APC摄取、处理、提呈抗原+Th1细胞活化信号1TCR/肽-MHC-II,CD4-MHCIITh细胞活化增殖分化成Th1细胞活化信号2B7/CD28协同刺激分子分泌细胞因子活化巨噬细胞静止巨噬细胞分泌炎性因子迟发型超敏反应（DTH）趋化、激活淋巴细胞促进白细胞的血管渗出2.Th2细胞的免疫效应分泌IL-4,IL-5,IL-10等,表达CD40L,协助B细胞介导的体液免疫应答的发生.分泌IL-4,IL-10等,激活肥大细胞,嗜碱性粒细胞和嗜酸性粒细胞,参与超敏反应和抗寄生虫感染.杀伤过程1.接触相(特异性识别与结合阶段)：-效-靶细胞通过黏附分子非特异性结合-(CTL)TCR-肽/MHCI(靶细胞）特异结合2.分泌相(CTL的极化)：TCR及共受体向效-靶接触部位聚集细胞骨架、亚细胞结构及胞浆颗粒向CTL-靶细胞结合部位重新排列和分布,释放颗粒到接触空间3.CTL介导的细胞毒效应3.裂解相(致死性打击阶段)：靶细胞肿胀坏死或凋亡杀伤机制1.细胞裂解:释放穿孔素2.细胞凋亡:(1)颗粒酶(2)FasL/Fas脱颗粒机制:释放穿孔素CTL杀伤靶细胞的两种途径下一讲B细胞介导的体液免疫