卵巢恶性肿瘤的化疗

卵巢恶性肿瘤的化疗中国医学科学院北京协和医院妇产科黄惠芳卵巢癌发病率在女性生殖道恶性肿瘤中占第3位，但死亡率居首位。近20年来，在卵巢癌临床处理方面有三大进展，即手术病理分期、最大限度的减瘤手术及铂类和紫杉醇配伍的联合化疗，使卵巢癌患者的5年生存率已由70年代的35%左右上升到90年代的50%。尽管如此，仍无法做到早期诊断，70%-80%就诊时已属晚期，难以治愈。即使暂时缓解，无进展生存期延长，但约60%-80%以上的患者最终将复发。卵巢癌仍然是妇科肿瘤医师所面临的最大挑战。卵巢恶性肿瘤的治疗原则：以手术为主，化疗为辅。手术原则是尽一切可能将原发瘤和转移瘤切除，称为肿瘤细胞减灭术（cytoreductivesurgery），只有使体内残存肿瘤2cm时，化疗才可能达到缓解甚至根治的效果。在卵巢癌的治疗中，手术是其根本治疗手段，而化疗是其后盾，没有一次较为彻底的手术，术后化疗就不能发挥预期的作用，而没有有效的化疗则一次艰巨的肿瘤细胞减灭术将变得毫无意义，两者相辅相成，互补不足，成为当前卵巢癌治疗的两根主要支柱。卵巢癌的化疗卵巢上皮性癌属于对化疗药物低－中度敏感的肿瘤，75%~85%的患者对化疗药物有不同程度的反应。化疗方案的变迁：1）1970s：单药顺铂(Cisplatin)开始用于临床；2）1982：开始应用PAC方案，随后GOG47奠定了以铂类为主的联合化疗在临床治疗卵巢癌的地位；3）1989~1990：GOG52经800多例卵巢癌化疗证实，PC方案心脏毒性低于PAC方案，PC方案作为卵巢癌化疗首选；4）1990年初：紫杉醇问世；5）1990~1996：GOG111和OV10同时发现TP方案在反应率、临床完全缓解率、二探阴性率、平均无进展期和总生存期等方面均优于PC方案，追踪60个月后，TP方案进展危险率降低28%，死亡率降低34%，奠定了TP方案作为首选的基础；6）1996：紫杉醇周疗开始用于临床；7）1997年以来，新药不断被报道和批准上市，如拓扑替康(topotecan,TPT)、泰索蒂(taxotere)、吉西他宾(Gemcitabin)、脂质体阿霉素(Pegylatedliposomaldoxorubicin,PLD)、Vinorelbine(VNR)、乙二酸铂(Oxaliplatin,L-OHP)、Titanocene(titanocenedichloride,TD)等；8）1999：GOG158证实紫杉醇与卡铂联合化疗的毒副作用较紫杉醇与顺铂联合应用轻，二者的疗效无显著区别。(一)早期卵巢癌的化疗早期卵巢癌是指FIGOⅠ、Ⅱ期卵巢癌。Ⅰa期分化好的早期卵巢癌患者，90%以上可长期无瘤存活，而且不需要辅助化疗。但有高危因素的患者，30-40%有复发危险，25-30%在首次手术后5年内死亡“预后好”的早期卵巢癌是指FIGOⅠa期，高分化的卵巢癌。与复发有关的高危因素包括:(1)包膜破裂;(5)透明细胞癌；(2)肿瘤表面生长;(6)腹腔冲洗液阳性;(3)低分化(G3);(7)卵巢外转移。(4)与周围组织粘连；因此，目前将早期卵巢癌分为两大类，一类为低度危险的早期卵巢癌(Ⅰa、Ⅰb期，高、中度分化)，另一类高度危险的早期卵巢癌:(ⅠaG3、ⅠbG3、Ic和Ⅱ期，透明细胞癌)。早期卵巢癌化疗的随机研究有:1.OvarianCancerStudyGroupandGynecologicOncologyGroupStudies:1976-1986.2.OvarianCancerStudyGroupandGynecologicOncologyGroupprotocol7601.3.OvarianCancerStudyGroupandGynecologicOncologyGroupprotocol7602分组药物剂量用法疗效5年无瘤生存率（DFS）5年总生存率（OS）治疗组马法兰0.2mg/kg/day连续5天，每4周重复,12疗程98%98%观察组无进一步治疗措施，随诊，观察(随访6年以上)。91%94%P0.05,两组生存率比较无明显差异卵巢癌研究组和妇科肿瘤研究组(OCSGandGOGprotocol)7601号研究将Ⅰ期低度危险卵巢癌81例随机分为两组OCSG和GOG另一项研究(7602号)将高度危险Ⅰ期，Ⅱ期卵巢癌141例随机分为两组药物剂量用法疗效5年无瘤生存率（DFS）5年总生存率(OS)马法兰0.2mg/kg/day连续5天,每4周重复,12疗程80%78%32Pl5mCi腹腔灌注80%81%P0.05,两组生存率比较无明显差异OSCG/GOG7601和7602的研究结果提示：1.分期探查术可明确哪类病人需要化疗，哪类病人不需要化疗。2.预后好的早期卵巢癌，经过全面分期探查术后，可不用辅助化疗。3.高危患者，马法兰和P32治疗可获得相同的治疗效果，P32使用简单，毒性较少。4.透明细胞癌患者预后差，40%的复发为透明细胞癌。在这些早期研究的基础上，GOG又进行了进一步的研究（GOG95）。该研究将204例经过全面分期探查术(Comprehensivestaginglaparotomy)具有高危因素的早期卵巢癌分为两组:药物剂量及用法疗程疗效5年无瘤生存率（DFS）5年总生存率（OS）PC方案DDP100mg/m2/d，IVCTX1000mg/m2/d，IV21天为一疗程，总共3程78%83%32Pl5mCi腹腔灌注66%76%两组生存率比较无明显差异尽管在生存率方面，两组并没有统计学的差异，但是PC组具有较好的疾病缓解期，而且使用方便，并发症少。GOG推荐PC方案应作为早期卵巢癌化疗的首选方案。除了GOG的研究外，欧洲很多肿瘤中心也对早期卵巢癌的化疗进行了研究。其中较有影响的是意大利妇科肿瘤协作组的研究。共有278例早期卵巢癌患者进入该项研究，研究分两部分进行。预后好的早期卵巢癌药物剂量疗效(无瘤生存率)治疗组DDP50mg/m283%观察组观察随访64%P0.05第一部分第二部分具有高危因素的早期卵巢癌药物剂量疗效(无瘤生存率-随诊6年)DDP50mg/m281%32Pl5mCi腹腔灌注56%P0.01NorwegianRadiumInstitute对早期卵巢癌化疗随机研究药物疗效肠道并发症5年无瘤生存率（DFS）5年总生存率（OS）DDP75%81%2%32Pl5mCi腹腔灌注81%83%9%P0.05根据上述的研究结果，可对早期卵巢癌的化疗小结如下：·全面分期探查术是早期卵巢癌首选的基本治疗，以此来确定哪些患者需要化疗，哪些患者不需要化疗。·尽管32P腹腔灌注，烷化剂等均可用于术后化疗，但以铂类为主的联合化疗是首选的辅助治疗。·联合化疗是否比单独使用顺铂或卡铂好?辅助治疗是否能明显提高生存率?仍没有明确结论。·欧洲正在进行的全面分期探查术术后不用任何治疗的观察，及美国GOG的DDP/Taxol的研究结果将会对早期卵巢癌的化疗作出明确的结论。(二)晚期卵巢癌的化疗卵巢癌对化疗属低－中度敏感，对铂类药物联合化疗有75－85％的反应率。但大部分肿瘤都会产生耐药，尚有15－25％患者对化疗无反应。三十年来卵巢癌的化疗经历了三个里程碑的时代，即70年代的烷化剂，80年代的顺铂类药物和90年代的紫杉醇。卵巢癌的一线治疗:目前国内仍以顺铂+环磷酰胺(PC)和顺铂+阿霉素+环磷酰胺(PAC)为主要的一线方案。但在国外，则以泰素+顺铂，泰素+卡铂或泰素每周疗法为主要的一线方案。美国GOG111研究结果表明:泰素/顺铂与顺铂/环磷酰胺比较使复发率下降28％,死亡率下降34％。欧洲OV-10研究结果也表明:泰素/顺铂化疗使卵巢癌的复发率下降34％。因此，泰素/顺铂联合化疗推荐为卵巢癌首选的一线化疗方案。但是，泰素/顺铂方案比顺铂/环磷酰胺毒性反应大，主要为肾毒性，神经毒性，肌肉和关节疼痛。为了解决这个问题，GOG又进行了158#研究。该研究目的是比较卡铂/泰素与顺铂/泰素的疗效及毒性作用。GOG158#研究结论:卡铂/泰素与顺铂/泰素具有相同的疗效。泰素3小时滴注与24小时滴注具有相同的效果。卡铂/泰素优于顺铂/泰素，因为它易于给药，毒副作用轻，病人易接受。PC方案*一次为一疗程，间隔3～4周。药物剂量用药途径DDP70-100mg/m2ivdrip或ipdripCTX700-1000mg/m2iv紫杉醇＋顺铂化疗（TP)用药顺序：先用紫杉醇，然后再用顺铂21天重复一程剂量途径时间紫杉醇135～175mg/m2ivD1滴注3小时顺铂70-100mg/m2ivD1紫杉醇＋卡铂化疗(要先用紫杉醇，然后再用卡铂；21天重复一程)计算体表面积及紫杉醇、卡铂的Excel表格可在～175mg/m2ivD1滴注3小时卡铂按AUC=5计算ivD1紫杉醇+顺铂每周疗法周TaxolDDP160-80mg/m2100mg260-80mg/m2-360-80mg/m2-460-80mg/m2100mg560-80mg/m2-660-80mg/m2-六周为一个疗程，完成后休息一周再开始化疗。即第六周化疗后2周又开始新疗程化疗紫杉醇+卡铂每周疗法周TaxolCarbo160-80mg/m2AUC=5260-80mg/m2-360-80mg/m2-460-80mg/m2AUC=5560-80mg/m2-660-80mg/m2-六周为一个疗程，完成后休息一周再开始化疗。即第六周化疗后2周又开始新疗程化疗腹腔化疗理论上说，腹腔化疗是卵巢癌最为理想的化疗途径。主要优点有:1.肿瘤局部的药物浓度明显增高;2.增加了药物与肿瘤的广泛接触和药物对肿瘤的渗透;3.血循环中浓度较低，减少了化疗的毒副作用；4.利用血浆和腹腔中药物浓度差，可加大化疗药物的剂量；5.可经门静脉吸收，治疗肝转移。因此，腹腔化疗引起了临床医生们的很大兴趣和广泛研究，已有很多方案间世，大多数方案都是以顺铂、阿霉素、阿糖胞苷和5-FU为基础的联合用药，有效率为40-70%。目前，腹腔化疗对卵巢癌的治疗价值原则上局限于1.盆腹腔表面有广泛种植的病灶2.全身化疗失败，耐药或复发的病人3.控制恶性腹水生长4.第二次探查阳性者主要禁忌证1.腹腔严重粘连，2.全腹放疗史，3.病变己超过腹腔范围。主要并发症感染、化学性腹膜炎、肠穿孔、肠粘连及肠梗阻。腹腔静脉联合化疗(PAF－BC)药物剂量用药途径用药天数DDP100mgipdrip×2天Ara-C300mgipdrip×2天5-FU750mgipdrip×2天平阳霉素10mgim（深部）×2天CTX400mgiv×2天国外资料31例晚期患者4年存活率80+％，无瘤生存率60+％。腹腔化疗药物的选择1.分子量较大的药物2.药物与肿瘤接触能直接杀伤肿瘤3.刺激性小4.水溶性5.药物能通过血浆清除影响腹腔化疗临床应用的因素1.腹腔内有严重的粘连，影响药物分布。2.化疗药物渗透到肿瘤内部的能力有限，局部给药后药物通过毛细血管进入肿瘤的药物剂量不足，所以肿瘤过大效果差。3.在腹腔内要达到克服肿瘤耐药的高剂量受限等。腹腔化疗给药方式的改进常用投药方式:1.单次细针穿刺：简便、安全，可反复进行，临床上使用最多。单次穿刺的并发症显著少于长期导管法。2.导管给药：以往是在手术完成后即放置两根塑料导管，一根置于膈肌下，另一根放入盆腔。但是，固定困难，密封性差，腹水及化疗药物外渗，较易感染和堵塞。之后又改用腹膜透析管，但仍有感染和堵塞问题。近年来主张使用Port-A导管植入，既可使药物容易弥散，又降低了感染率。随着导管材料的不断改进和多种化疗药物相互作用研究的不断深入，卵巢癌的腹腔化疗将显示出它特有的临床价值。新辅助化疗（先期化疗）这是指在明确卵巢癌的诊断后，选择相应而有效的化疗方案，给予患者有限疗程的化疗，然后再行手术治疗，期望通过有限的疗程的化疗，有效地减少肿瘤负荷量，提高手术彻底性，改善患者的生存率，这种化疗最早应用于宫颈癌和子宫内膜癌，又称为降分期化疗。通过这种化疗，使原本没