代谢生物化学第三十章-胆固醇代谢

杨荣武生物化学原理第二版第三十章胆固醇代谢提纲一、胆固醇的合成二、胆固醇的运输三、胆固醇的代谢转变四、胆固醇代谢的调节我们需要胆固醇的四大理由¶膜的组分——控制膜的流动性¶胆汁酸/盐的前体¶固醇类激素的前体¶维生素D的前体胆固醇的结构胆固醇酯化的位点胆固醇的生物合成$合成前体——乙酰$需要NADPH和ATP$受到高度调控$发生在细胞质，由四个阶段的反应组成–内质网–细胞质基质胆固醇合成涉及到的场所和主要中间物胆固醇合成的四个阶段反应HMG-CoA还原酶«内质网膜整合蛋白«催化的是不可逆反应«胆固醇合成的限速酶第一个阶段：3个乙酰-CoA→甲羟戊酸«共有3步反应，其中前2步反应与发生在肝细胞线粒体内合成酮体的前2步反应相同，只是反应的场所不一样。而最后一步反应由HMG-CoA还原酶催化，反应发生在细胞质基质，NADPH为电子供体，主要产物为甲羟戊酸。胆固醇合成的第一个阶段的反应第二阶段：甲羟戊酸→活化的异戊二烯«此阶段由4步反应组成，前两步分别由甲羟戊酸激酶和磷酸甲羟戊酸激酶催化，各消耗1分子ATP，甲羟戊酸经磷酸甲羟戊酸转变为5-焦磷酸甲羟戊酸。紧接着是一步依赖于ATP的脱羧反应，由焦磷酸甲羟戊酸脱羧酶催化，当焦磷酸甲羟戊酸失去羧基以后，活化的异戊二烯单位—异戊二烯焦磷酸随之产生。胆固醇合成的第二个阶段的反应第三阶段：6个异戊二烯单位→鲨烯«此阶段主要包括三步反应，首先在二甲烯丙基转移酶的催化下，一个二甲烯丙基与一个异戊二烯焦磷酸头尾缩合成牻牛儿焦磷酸；随后在牻牛儿转移酶催化下，牻牛儿焦磷酸与另一个异戊二烯焦磷酸头尾缩合成法尼焦磷酸；最后，在法尼转移酶或鲨烯合酶催化下，两个法尼焦磷酸头头缩合并被NADPH还原为含有30个碳的碳氢化合物——鲨烯。胆固醇合成的第三个阶段的反应其他异戊二烯类化合物的形成第四阶段：鲨烯→胆固醇«当鲨烯合成以后，由于它不溶于水，需要细胞质基质中的固醇载体蛋白将其运输到内质网膜上开始最后一个阶段的反应。«共由22步反应组成：鲨烯→2,3-环氧鲨烯→羊毛固醇→7-脱氢胆固醇→胆固醇。胆固醇合成的第四个阶段的反应胆固醇的运输«机体内存在三条运输胆固醇的路线分别负责将食物中获取的胆固醇运输到肝细胞、将肝细胞中的胆固醇运输到肝外细胞和将肝外细胞多余的胆固醇运回肝细胞，其中最后一条路线被称为胆固醇的逆向运输。然而，胆固醇与其它脂一样，其溶解性质不允许它直接在水溶性环境中进行运输，只能和其它脂一起与脱辅基脂蛋白组装成脂蛋白以后才能进行转运。血浆脂蛋白=脂+脱辅基脂蛋白«乳糜微粒-CM(小肠)«极低密度脂蛋白-VLDL(肝)«中间密度脂蛋白-IDL«低密度脂蛋白-LDL«高密度脂蛋白-HDL«VLDLIDLLDL五种血浆脂蛋白的结构与功能种类密度(kg/L)直径(nm)来源主要成分主要载脂蛋白主要功能CM0.9575～1200小肠脂肪A,B-48,C-I,II,III,E运输食物中的脂肪和胆固醇VLDL0.95～1.00630～80肝脂肪B-100,C-I,II,III,E运输内源的脂肪IDL1.006～1.01925～35VLDL部分降解脂肪，胆固醇B-100,E一部分被肝吸收，一部分转变为LDLLDL1.019～1.06318～25IDL部分降解胆固醇B-100将胆固醇转运到外周组织HDL1.063～1.2105～12肝蛋白质A,C-I,II,III,D,E胆固醇的逆向运输，向CM和VLDL提供脂蛋白四种血浆脂蛋白的显微结构脱辅基脂蛋白¶“apo”=无脂的蛋白质形式¶特殊的脂/胆固醇载体蛋白¶与特定的受体作用和/或调节特定的酶活性¶人类至少已发现9种不同的脱辅基脂蛋白胆固醇的转运LDL«衍生于VLDL（失去脂肪以后）«富于胆固醇和胆固醇酯（坏胆固醇）«将胆固醇和胆固醇酯运输到肝外组织«apoB-100受体介导吸收«相关联的脱辅基脂蛋白主要是apoB-100:(LDL的结构模型受体介导的LDL内吞HDL$合成与肝细胞和小肠$含有卵磷脂-胆固醇脂酰基转移酶（LCAT）的激活剂$参与胆固醇的逆向运输（好胆固醇）$通过受体介导的内吞被肝细胞吸收:)胆固醇代谢的调节«胆固醇合成的限速酶是HMG-CoA还原酶«调节的方式包括（1）“蛋白质的可逆磷酸化”（2）酶的降解（3）酶基因的表达调控“蛋白质的可逆磷酸化”调节HMG-CoA还原酶的活性HMG-CoA还原酶基因表达的调节机制1.高胆固醇2.低胆固醇胆固醇的降解«环结构不能代谢«体内胆固醇的清除是将其转变成胆汁酸，在分泌到小肠以后，部分随粪便排出。