病毒性肝炎的抗病毒治疗

病毒性肝炎的抗病毒治疗抗病毒治疗是近10多年来国内外治疗慢性病毒性肝炎的研究热点，抗病毒治疗的目的是抑制乃至清除宿主体内的肝炎病毒感染，促进肝脏损害的恢复，减少肝硬变及肝癌的发生。因此可改善生活质量，减少并发症，提高存活率。一、治疗慢性HBV、HCV感染的难度不可低估（一）病毒因素（二）宿主因素（三）目前的治疗水平HBV-DNAHBVCCCDNA3.5kb2.4kb2.1kb0.8kbRNARNARNARNAIFNHBsAgPreS1PreS2HBsAgPreS2HBxAgHBVDNA多聚酶负键HBVDNA核苷类似物HBVDNA多聚酶HBeAgHBcAg正链HBVDNA双股HBVDNADNA多聚酶二、抗肝炎病毒药物（一）干扰素（Interferon）1.干扰素的种类:干扰素是一种糖蛋白，有α、β、γ三种干扰素，分别主要由白细胞、成纤维细胞和淋巴细胞产生。2.干扰素的作用：（1）干扰素的抗病毒作用:干扰素有广谱抗病毒作用。干扰素的抗病毒作用主要是与肝细胞膜上特异性的干扰素受体结合进入肝细胞内阻断病毒mRNA的信息传递，从而使病毒体内核酸合成障碍，抑制病毒复制，IFN还能激活细胞内的酶，降解、破坏mRNA，同时蛋白激酶能灭活核糖体合成所必需的酶，使蛋白合成减少，从而使病毒生长受到阻抑。（2）干扰素的免疫调节作用:干扰素的免疫调节作用主要是通过使细胞膜上HLA表达增强，增强其他免疫杀伤细胞增强巨噬细胞的分化和增殖，提高巨噬细胞的吞噬功能和细胞毒活性，杀伤病毒感染细胞而清除病毒。3、适应症：主要用于治疗慢性乙型肝炎、急性和慢性丙型肝炎，HBVDNA或者HCVRNA阳性，ALT在正常值10倍以下者，无自身免疫性肝炎或合并有其他严重器质性疾病者，且无精神病家族史。4、剂量和疗程：乙型肝炎：3.0-5.0Mu皮下或肌注，隔日1次或每周3次，疗程6个月。丙型肝炎：3.0–5.0Mu皮下或肌注，隔日1次或每周3次，疗程至少1年或更长时间。5、不良反应：干扰素的毒副反应与干扰素剂量有密切的关系，最常见的有：发热流感样症候群胃肠道症状脱发神经精神症状皮疹自身免疫的诱发间质性肺炎对血象的影响肝功能损害肾功能6、影响α-IFN疗效的因素（1）α-IFN治疗方案，剂量、疗程与疗效相关。(2)宿主因素：①性别，女性疗效较好。②病程短者较好。③炎症程度较重者好。④ALT增高者好。⑤非母婴传播者效好。⑥未用过抗病毒药物者较好。⑦肝硬变、脂肪肝、高血清铁和高血铁蛋白患者对α-IFN治疗多是无应答或部分应答。⑧慢性肝炎重度、重型肝炎或肝硬化失代偿期的病人不宜应用干扰素治疗。（3）干扰素抗体的产生：中和性抗体和结合性抗体（4）不同类型的IFN(5)病毒因素：①病毒变异②病毒血症水平选择适合干扰素治疗的病例，使用适当剂量及疗程，是提高干扰素疗效主要因素之一。（二）核苷类似物近年来开发了多种核苷类药物，对HBV有明显抑制作用（见表）拉米夫定(Lamivudine)泛昔洛韦(Famciclovir)洛布卡韦(Lobucavir)阿地福韦(AdefovirDipivoxil)FTC（二脱氧氟硫代胸嘧啶）FMAU（氟甲阿糖尿嘧啶）FDDC（氟二脱氧胞嘧啶）BMS200475（环氧羟碳脱氧鸟苷）恩替卡韦左旋胸腺嘧啶（LDT）以上药物具有下列共同点：①均为核苷类的衍生物，分别为胞嘧啶、尿嘧啶、鸟嘌呤、腺嘌呤的化合物。②在体外或体内实验中，对HIV、HBV或HCV等病毒有抑制作用。③其作用机制为进入细胞内成为三磷酸化合物，通过对底物的竞争，对病毒的聚合酶或反转录酶抑制，最终抑制病毒DNA的合成和病毒增殖。④经过长期治疗后，病毒可出现变异或耐受性。⑤需要长期用药，因短期应用只有暂时效果。⑥如与其它不同作用靶点的药物联合应用可提高疗效，降低耐药性的发生。嘌呤类核苷和嘧啶类核苷药物主要是抗DNA病毒，其共同的抗病毒作用机理是DNA病毒具有胸苷激酶（ThymidineKinase,TK）使嘌呤类核苷和嘧啶类核苷磷酸化，成为三磷酸盐，可以抑制病毒的DNA多聚酶而阻止病毒复制。同时，核苷三磷酸盐对病毒DNA多聚酶有选择性抑制作用，而对宿主细胞的DNA多聚酶很少或不产生抑制作用。1、拉米夫啶（lamivudine3TC）是一种二脱氧胞嘧啶核苷。在人体内通过磷酸化成为三磷酸核苷类似物后，具有抗病毒作用，可以抑制病毒的DNA多聚酶和逆转录酶的活性，并与核苷酸竞争性掺入病毒的DNA链，终止DNA链的延长和合成，使病毒的复制受到抑制而发挥抗病毒作用。剂量100mg/d，口服。治疗1年HBV阴转率可达80%，ALT复常率为60%，但HBeAg阴转率约为20~25%，血清学转换率为15~20%，肝组织学明显改善，肝纤维化程度亦有减轻。拉米呋啶副作用轻微，常见的不良反应有疲倦、头昏、头痛、肌痛、皮疹、恶心、腹泻、肝区不适或上腹不适，一般不用停药可自行缓解，对骨髓无抑制，因此，病人长期服用仍有良好的耐受性和安全性。2、泛昔洛韦（Famcielovir）是喷昔洛韦（Pencielovir）的前体，化学名是9-（4-2酰氧-3-乙酰氧甲基-丁-1基）2-氨苓嘌呤，口服后转化为喷昔洛韦，后者在细胞酶或病毒胸苷激酶的作用下磷酸化，形成三磷酸喷昔洛韦竞争性抑制病毒DNA多聚酶和干扰病毒逆转录过程，阻碍病毒DNA合成和转录，并使未成熟DNA链合成中断，而起抗病毒作用，剂量250-500mgTid，目前疗程为４个月，副作用有头痛、恶心、腹泻等，但均较轻，不影响继续服药。3、阿地福韦（adefovir）：为嘌呤类核苷类似物，阿地福韦双酯为阿地福韦前体药，口服后可在体内迅速水解为阿地福韦，不须要磷酸化即有抗病毒作用，能抑制HBVDNA多聚酶的活性，并能掺入病毒的DNA中，终止病毒DNA链的延长，抑制病毒的复制。推荐剂量10mg/d,疗程12周，不良反应轻。4、恩地卡韦（entacavir）：为环氧羟炭脱氧鸟苷，具有较强的抗HBV作用。0.5mg/d，52周。不良反应轻。5、病毒唑（Ribavirin）病毒唑经细胞内激酶磷酸化后，可以抑制RNA多聚酶活性，亦可抑制RNA和DNA病毒的复制起关键作用的5’端帽状结构的形成。而病毒唑磷酸化后，可以成为肌苷单磷酸（1mp）脱氢酶的抑制剂，阻断鸟苷酸的合成，产生抑制病毒的作用。副作用主要为胃肠道症状，血清胆红素升高，贫血等。动物试验可致畸，孕妇应慎用。（三）化学药物磷甲酸（Foscarnet.PFA）主要通过抑制病毒的ＤNＡ多聚酶和ＲＮＡ多聚酶及逆转录酶活性而发挥抗病毒作用。副作用较少，少数患者可出现肌酐升高，贫血和注射部位静脉炎等。（四）反义核酸及核酶反义核酸是针对肝炎病毒的转录（如HBV）或逆转录（如HCV）水平上的，反义核酸（包括反义RNA与DNA）是与基因组DNA或RNA互补的核酸序列，能够与特定的核苷酸序列杂交，形成稳定的互补结构，即RNA-DNA杂交（反义DNA）或RNA-RNA杂交（反义RNA），选择性地干扰或封闭基因表达而达到治疗目的，体外试验已症明，反义核苷酸能特异性地抑制HBVDNA和HCVRNA的复制。核酶是指具有酶的催化作用的一种RNA小分子，核酶RNA分子既能像反义RNA分子一样，以碱基配对的原则与靶RNA结合，发挥了反义RNA阻断特异性RNA的作用，同时又能以酶的高效催化作用，在RNA链的特定部位将其裂解破坏，裂解破坏RNA后，核酶可自动解离与新的靶RNA结合，并将其裂解，如此循环往复。因此核酶RNA分子的抗病毒作用更为有效，但目前仍处于实验阶段。（五）基因治疗基因治疗就是以基因转移方法将一种基因导入到体内，其转录或翻译产物发挥治疗作用的一种治疗方法。DNA疫苗可以诱导特异性细胞免疫及体液免疫，在HBV转基因小鼠模型中，可以克服免疫耐受，激发特异性免疫应答及清除病毒感染，可能为有希望的治疗性疫苗。当前主要疑虑为DNA可能和宿主基因整合，但这种机率较小，此外DNA疫苗中含有较强的哺乳动物细胞的启动子，有可能启动某些不利的基因，这种机率低于10-12-10-19。三免疫调节剂免疫调节剂可以提高人体的免疫功能，可以识别和破坏病毒感染的靶细胞，清除病毒，因此在抗病毒过程中应用有效的免疫调节剂是必要的。免疫调节剂有特异性和非特异性两种。免疫调节剂的治疗目前还存在不少问题：①人体免疫系统的调节和功能呈网络现象，十分错综复杂。②肝炎的免疫调节和免疫耐受机制至今尚未完全阐明③目前免疫检测方法尚不完善，还不能反映人体确切的免疫状态和功能。④免疫调节剂在人体内免疫调节的机制还很不清楚。四病毒性肝炎抗病毒治疗存在的问题1、肝炎病毒为细胞内寄生和复制，抗病毒药物在细胞内不易达到有效浓度。2、乙肝病毒在复制过程中，以CCCDNA作为复制的原始模板，而目前药物尚不能彻底清除CCCDNA。3、肝炎病毒如HBV、HCV均易发生变异。4、肝炎患者常对HBV产生免疫耐受和免疫功能低下。5、HBVDNA可与宿主细胞染色体DNA整合，整合后的HBVDNA不易被抗病毒药清除。五、如何提高抗病毒疗效（一）选择最佳时期进行抗病毒治疗：目前认为患者有肝炎活动，治疗前血清HBVDNA或HCVRNA水平较低，HCV基因型，无肝硬变或脂肪肝，血清ALTく正常值10倍，年龄小于40岁等等，是抗病毒治疗较好的时期。（二）选择较好的抗病毒方案（三）联合治疗六慢性肝炎抗病毒治疗的展望：进一步研制新的高效，低毒的抗病毒药，联合治疗，抗病毒的导向治疗，基因治疗，治疗性疫苗均是今后研究的方向。谢谢！