美沙拉嗪的合成

学校代码：10226本科实验报告实验题目：美沙拉嗪的合成所在院系：哈尔滨医科大学药学院专业：药学年级：2010级学号：姓名：指导教师：董乃维日期：2013年6月目录中文摘要………………………………………………………英文摘要………………………………………………………文献综述………………………………………………………材料方法………………………………………………………结果………………………………………………………讨论………………………………………………………结论………………………………………………………参考文献………………………………………………………中文摘要摘要：美沙拉嗪是重要的抗溃疡性结肠炎药，该药的合成工艺很多，大多合成路线是以水杨酸为起始原料，经硝化反应和还原反应过程得到产物，该工艺路线有工艺简单，原料易得，适合工业化大生产的特点，本文就该生产工艺做重点介绍。关键词：水杨酸美沙拉嗪合成英文摘要Abstract:mesalazineaimportantanti-ulcerouscolitisdrug,therearelotsofsynthesisprocessofthedrug,Mostofthesyntheticrouteissalicylicacidasthestartingmaterial,Getingtheproductbynitrationandreductionreactionprocess,Theprocessrouteissimple,therawmaterialiseasytoget,whichissuitableforindustrialmassproductioncharacteristics,Inthispaper,espeacialliyemphasisonthethisproductionprocess.Keywords:salicylicacidmesalazinesynthesis文献综述美沙拉嗪(Mesalazine)又名美沙拉明(Mesalamine),马沙拉嗪，莎尔福，化学名5-氨基-2-羟基苯甲酸(5-amino-2-hydroxybenzolicacid,5-ASA),其结构式为：它是治疗溃疡性结肠炎常用药物柳氮磺吡啶(SASP)的活性成分,其疗效与SASP相同,但因去除了SP,能避免SASP由磺胺部分引起的溶血、贫血、皮炎、头痛、血样便等严重副作用,因而毒副作用减少，特别适于对SASP不耐受的患者作维持治疗用【1】，该药由瑞典pharmaciaAB开发，英国TillotsLabs于1985年首先于英国上市，剂型主要为片剂和栓剂。但在国内未见生产上市。近年来，已有越来越多的国家采用美沙拉嗪代替SASP治疗溃疡性结肠炎，并取得了满意的结果。随着溃疡性结肠炎在我国发病率的上升，针对美沙拉嗪的研究越来越多，尤其是有关美沙拉嗪合成的研究，已成为药物化学界的一个研究热点。该药的合成方法很多，但是适应工业化大生产的却很少，下面是几个能适应工业化大规模生产的合成路线：1.对氨基苯乙醚为起始原料,以“一锅煮”的方法得到5-ASA【2】。从结构上看,在对氨基苯乙醚的苯胺芳环上氨基的对位存在强给电子基因烷氧基(-OCH2CH3),使芳伯氨基N上的电子云密度增大,导致方伯氨基碱性增强,重氮反应速度很慢,为此,在对氨基苯乙醚与稀盐酸的混合液中加入适量的KBr，弥补了重氮反应速度慢的缺点。反应过程控制在反应过程中需要控制的因素是体系温度及NaNO2加入速度,体系温度可以通过反应罐夹层给冰盐水的方法控制。因重氮反应是分子反应,速度较慢,所以NaNO2加入速度不宜过快,以防反应不完全造成HNO2损失,在实际操作中,用外指示剂法进行控制,以淀粉-KI试纸为指示剂,终点时,稍过量的NaNO2在酸性溶液中氧化KI,析出I2,遇淀粉呈蓝色。2.苯胺经重氮化，偶合，还原，制得美沙拉嗪【3】。本法以雷尼镍为催化剂，苯偶氮水杨酸溶液直接加氢还原，在强碱性的苯偶氮水杨酸溶液中，雷尼镍催化剂的加氢活性和选择性均高，而且催化剂可以多次使用。本法参照德国Beyer公司的合成路线【4】，改进了部分工艺，以苯胺为起始原料经重氮化，偶合，还原得美沙拉嗪，并通过正交设计优化了合成工艺。优点：方法简便，生产成本低，产品纯度高（大于99%），用常压还原法,利于实现工业化。缺点：收率仍不够理想，仅为60.5%（以水杨酸计）。3.水杨酸为原料，经硝化，还原，制得美沙拉嗪。按文献【6】水杨酸硝化反应用70%硝酸于70℃反应，收率仅为33%，且所用硝酸浓度高，腐蚀性大。陆涛等【5】以冰乙酸为溶剂，用普通硝酸在十一温度下反应，收率为31.15%。第二步还原反应可用铁粉-盐酸【5】进行。但存在后处理麻烦和三废问题。陆涛等【5】以氯化钯催化氢化发还原，粗品收率大90%左右，且三废污染少。优点：原料易得，操作简便。缺点：本法硝化收率偏低，且硝化的异构体产物易带入下步反应，成品难以纯化。硝化反应在酸性条件下进行,硝基进入5位较难,此条合成路线不易实现工业化。4.对氨基苯酚与CO2进行羧基化反应，一步合成5-SAS【7】。优点：此法收率高于90%，产品含量超过99%。缺点：反应条件需要高压，设备要求高，此外，所用催化剂没有报道出来。材料方法1.实验目的1.1掌握硝化反应，还原反应的基本原理；1.2熟悉以水杨酸为原料，制备美沙拉嗪的基本操作步骤和方法；2.实验内容2.1仪器DF-101Z集式恒温加热磁力搅拌器，SHZ-III循环水式多用真空泵（包括抽滤瓶，布氏漏斗，滤纸，剪刀），搅拌子，温度计，水浴锅，滴液漏斗，胶头滴管，玻璃棒，移液管，烧杯（500ml，250ml各一个，50ml两个），三颈瓶（250ml），量筒（10ml，50ml各一个），PH试纸，称量纸，表面皿，天平，球形冷凝管，乳胶塞2.2试剂水杨酸（AR，天津市科密欧化学试剂有限公司），冰醋酸（AR，天津市永大化学试剂有限公司），浓盐酸（AR，南京化学试剂有限公司），浓硝酸，铁粉，40%氢氧化钠，40%浓硫酸，15%氨水，保险粉，活性炭3.1反应路线3.2水杨酸的硝化原料规格用量摩尔数摩尔比水杨酸c.p5g0.0369浓硝酸c.p5ml0.05614步骤：在装有冷凝管（附有空气导管，安全瓶及碱性吸收池），温度计和滴液漏斗的三颈瓶中，加入水杨酸（分子量138）5g（0.036mol），水11ml，1.2ml冰醋酸。电磁搅拌下，于70℃下缓缓滴加70%浓硝酸5ml，控制温度在70-80℃之间，保温反应1h。反应完毕，稍冷，倒入55ml冰水中，继续搅拌30min。抽滤，用水洗涤滤饼，得粗品。取粗品加水55ml，加热至沸腾，待全部溶解，趁热抽滤。滤液充分冷却，抽滤，得浅黄色结晶。称重，测熔点，计算收率。【5-硝基-2-羟基苯甲酸（分子量183）mp227-230℃】3.35-硝基-2-羟基苯甲酸的还原原料规格用量摩尔数摩尔比硝化粗品自制3.4g0.0181铁粉实验室备3.1g0.0543步骤：在装有磁力搅拌器，冷凝管及温度计的250ml三颈烧瓶中加入20ml水，加热至60℃以上，加浓盐酸1.5ml，铁粉1.2g（0.021mol），加热至沸腾。交替加入铁粉1.9g（0.033mol)和制得的5-硝基-2-羟基苯甲酸3.4g（0.018mol），保温搅拌1h。带反应完全，冷却，用40%氢氧化钠调节PH至10，抽滤，水洗，合并滤液和洗液。滤液中加入适量保险粉至溶液完全褪色，搅拌，抽滤，取滤液用40%硫酸调节PH至2-3，析出固体，过滤干燥，得灰色美沙拉嗪粗品。粗品中加水20ml，浓硫酸1ml和少量的活性炭，加热回流10min，趁热抽滤，冷却，滤液用15%氨水调至PH2-3，析出灰白色固体，抽滤，水洗干燥，得精品，测熔点（mp274-280℃）以水杨酸为原料，制备美沙拉嗪工艺流程图1.水杨酸的硝化三颈瓶加水杨酸5g拌升温至70℃加5ml70%浓硝酸70℃-80℃保温冰醋酸1.2ml反应1h稍冷倒入55ml冰水中搅拌30min，抽滤用水洗涤，得粗品加水55ml加热沸腾至全溶趁热抽滤充分冷却，析晶，得淡黄结晶2.5-硝基-2-羟基苯甲酸的还原三颈瓶加硝化产物3.4g加热至60℃加1.5ml浓盐酸,1.2g铁粉加热至沸水20ml交替加入1.9g铁粉，硝化产物3.4g保温搅拌1h冷却NaOH调PH=10抽滤，水洗合并滤液和洗液加适量保险粉至溶液褪色搅拌抽滤滤液用15%硫酸调PH=2-3过滤干燥，得粗品3.美沙拉嗪的精制粗品加水20ml加热回流10min趁热抽滤冷却15%氨水调PH=2-3浓硫酸1ml少量活性炭抽滤干燥，得美沙拉嗪精品注释：1.操作中应该注意的几点问题：1.1.硝化反应是放热反应，滴加硝酸时，滴加速度要尽可能慢，同时加热套的电压应调节合适，以保持反应温度在70-80℃为宜。1.2.热过滤前，布氏漏斗和抽滤瓶应先在水浴锅里预热。过滤速度尽可能快，以免产物在布氏漏斗和抽滤瓶里析出。1.3.务必在温度达到70℃左右时才滴加硝酸。因为室温时刚滴加硝酸，反应未被引发，当温度上升，硝酸的量增加时，反应会突然引发，由于反应放出大量的热，会使溶液强烈沸腾，无法控制，具有一定的危险性。1.4.利用5-硝基水杨酸在冷水河热水中的溶解度相差较大的性质，选用水做溶剂进行重结晶，操作方便，成本低。1.5.硝化过程应严格控制加料速度，控制硝化温度，反应温度大于80℃时，会有棕色NO2气体产生，所得产品呈浅褐色，生成其他杂质，影响产品质量6。1.6.文献报道【8】5-硝基水杨酸与水杨酸通过溶于水中，加热至沸，热滤分离。我们在十一中观察到，两种化合物在热水中的溶解度相差不大，此处分离会造成5-硝基水杨酸损失过大，又鉴于水杨酸对5-硝基水杨酸的还原反应无影响，故可不经提纯，硝化后产物直接还原。2.实验过程中其中几项操作的目的：2.1.加热至沸待全部溶解，热过滤目的：5-硝基-2-羟基苯甲酸加热溶解，除去不溶杂质。2.2.交替加入目的：使活化铁粉和5-硝基-2-羟基苯甲酸充分反应。2.3碱性目的：美沙拉嗪在碱性条件下能稳定存在。2.4加保险粉（连二亚硫酸钠）目的：作还原剂和漂白剂。2.5加浓硫酸4.5ml和活性炭目的：除去杂质和有色物质。实验结果1.得到淡黄色硝化产物5-硝基-2-羟基苯甲酸3.4g理论产量6.6g收率=3.4g／6.6g×100%=51.5%2.得到灰黄色还原产物美沙拉嗪0.1g理论产量2.8g收率=0.1g／2.8g×100%=3.6%讨论收率偏低，可能的原因：1.用40%NaOH调PH=10，抽滤以后，滤饼水洗，加的水过多，导致滤液被稀释，加入保险粉还原以后，再次将滤液用40%硫酸调PH=2-3时，很难析出产物。补救方法：将滤液加热浓缩，可能会析出部分产品2.加入铁粉，搅拌子搅拌受阻，不能充分将铁粉和5-硝基-2-羟基苯甲酸混合，导致还原反应不完全，产量低。3.调PH=10这一步，没有待产物完全溶解就开始抽滤，导致部分产物残留在滤饼中，造成损失。4.调PH=2-3这一步，固体还没有完全析出就开始抽滤，部分产物还残留在溶液中，导致结果偏低。5.趁热过滤之前，抽滤瓶和布氏漏斗在水浴中放的时间不够长，没有完全预热，过滤的速度也不够快，有晶体在布氏漏斗和抽滤瓶里边析出，导致产品的损失。6.由于仪器设备的缺陷，控温不稳定，温度变化的幅度大，导致反应不是在最佳反应温度下进行也会造成收率偏低结论以水杨酸为原料经硝化还原制备美沙拉嗪，虽然此法可行，但收率太低，有待进一步改进。同时由于美沙拉嗪的市场前景大，需求量多，药物化学工作者应该继续探索，以求发现最理想（原料易得，操作简便，工艺设备要求不高，无污染，可行性强）的合成路径，得到高收率，高纯度，稳定性好的产物，为我国的药学事业贡献出举足轻重的力量。参考文献【1】崔学刚，丁立新。美沙拉嗪的合成（J）。黑龙江药品和药物，1999,22（5）：79【3】朱志庆等。中国医药工业杂志，1999,30（1）：8【4】EuropeanPatent0270815（1987）【5】陆涛等。现代应用