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脂肪肝脂肪性肝病－－肝病领域的新挑战•发达/发展国家已成为第一位/第二位常见肝病•无症状ALT升高者排除其他原因后，42%-90%由FLD引起•代谢综合症（metabolicsyndrome,MS）：同时存在以胰岛素抵抗为共同发病基础的代谢紊乱及相关疾病•FLD可使50岁以下患者寿命缩短4年，50岁以上者则为10年•多边缘学科•约30%原因不明脂肪肝是一种由多种诱因引起的疾病，同时也是多种肝脏疾病发展中的一种病理过程，以肝细胞内甘油三脂蓄积过多为主要病理改变。当肝细胞内脂质蓄积超过肝实重的5％，或组织学上每单位面积见1/3以上肝细胞脂变时，称为脂肪肝。病因分类酒精性脂肪肝非酒精性脂肪肝肥胖性脂肪肝、高脂血症性脂肪肝糖尿病性脂肪肝、营养失调性脂肪肝药物性脂肪研、妊娠急性脂肪肝等。我国酒精性肝病的病理类型脂肪肝21%肝炎35%肝硬化16%非特异性肝损28%酒精性肝病定义•酒精性肝病Alcoholicliverdisease(ALD)•由于长期大量饮酒导致的中毒性肝损伤，最初为肝细胞脂肪变性，进而发展为酒精性肝炎、酒精性肝纤维化，最终导致酒精性肝硬化。•在严重酗酒时可诱发广泛肝细胞坏死甚或肝功能衰竭。非酒精性脂肪性肝病的定义•脂肪肝:当肝内三酰甘油储积超过肝湿重的5%，或低倍视野内30%以上肝细胞脂变•非酒精性脂肪性肝病(NAFLD):是一类以肝细胞脂肪变性和脂肪贮积为病理特征但无过量饮酒史的临床综合征流行病学特点•西方国家，酒精性肝病约占肝脏疾病的半数以上，而酒精性肝硬化则占肝硬化总数的50～70%。•我国酒精性肝病有迅速增加的趋势。浙江省2000年统计，ALD的人群患病率高达4.34%。•有报道其中酒精性肝硬化高达48.9%，远高于欧美8%和22%及日本31.8%的发病率。•酗酒的人群中10～20%有不同程度的肝硬化。按肝内脂肪沉积的量脂肪肝分为轻、中、重三型；根据病理变化:单纯性脂肪肝脂肪性肝炎脂肪性肝硬化肝炎性脂肪肝一般不归于脂肪肝范踌。三、脂肪肝的发病机理:肝细胞脂肪合成增加氧化减少（一）、酒精性脂肪肝进人体内的酒精90％在肝脏代谢。目前以为，乙醇在肝细胞内代谢产生的毒性代谢产物及引起的代谢紊乱是导致酒精性肝损伤的主要原因。乙醇肝内三条代谢途径：胞质液的乙醇脱氢酶（ADH）滑面内质网上的微粒体乙醇氧化系统（MEOS）过氧化小体上的触酶其中MEOS有赖于细胞色素P450的参与。机制：（1）乙醇的直接损害作用（2）脂质过氧化损伤（3）乙醛的毒性作用（4）内毒素——细胞因子介导的损伤（5）游离脂肪酸（FFA）的损害（6）大剂量乙醇刺激肾上腺及垂体——肾上腺轴（7）缺氧和微循坏障碍（8）免疫机制（二）、非酒精性脂肪肝非酒精性脂肪肝主要通过增高的游离脂肪酸，脂质过氧化、内毒素介导的细胞因子释放，缺氧和微循环障碍等途径损伤肝细胞。（1）糖尿病性脂肪肝胰岛素缺乏时，激素敏感脂肪酶活性增强，脂解速度加快，脂肪酸流向肝脏增多糖尿病引起脂蛋白代谢紊乱，甘油三酯肝内堆积，形成脂肪肝。（2）高脂血症性脂肪肝TG合成超过其运转，从而在肝内沉积，导致肝细胞脂肪变。（3）肥胖性脂肪肝肥胖患者外周脂舫分解增多，流向肝脏的脂肪酸增多，合成TG增多。过剩部分将沉积于肝细胞，发生脂肪肝。肥胖患者常有胰岛素抵抗，体内胰岛素相对不足研究认为，肥胖者中至少有一半患脂肪肝，肥胖和脂肪肝有很强的正相关。脂肪肝与身体脂肪分布有关，腹部皮下脂肪的厚度可以作为预测脂肪肝的良好指标。（4）营养失调性脂肪肝合成脂蛋白的载脂蛋白B（ApoB）和磷脂相对性或绝对性减少。胆碱缺乏，可致卵磷脂合成不足，使脂蛋白形成障得。高脂膳食是脂肪肝患病率增加的原因之一。长期高糖膳食或输注葡萄糖而又缺少适当体力活动时，摄取的糖被肝细胞摄取转化为脂肪酸，后者可脂化为甘油三酯沉积在肝内。蛋白质营养缺乏脂肪肝脂蛋白合成障碍是脂肪在肝内沉积的原因（5）药物性脂肪肝四氯化碳、四环素、雌激素、乙硫氨酸、糖皮质激素、异烟阱等。机制：A、干扰正常的脂肪代谢，使细胞合成脂质增加，B、引起血和肝细胞内FFA升高，运输到肝脏的脂肪增多；C、抑制VLDL在肝细胞内形成和分泌，抑制β氧化，使肝脂肪堆积。D、常常为多种机制共同参与，协同促进脂肪变性的发生。（6）妊娠期急性脂肪肝是在无其它原因存在的情况下，于妊娠晚期发生的肝小叶中央区重度小泡性肝细胞脂肪变。可能与妊娠期体内激素紊乱、缩血管物质增多以及脂肪酸氧化障碍有关。总之，各种病因的最终途径都是使肝细胞脂肪合成增加和氧化减少，使肝细胞脂肪变性，并由此导致坏死性炎症和纤维化。四、临床表现及诊断患病率：一般来说检出率为10%左右；肥胖者和糖尿病患者中约50%左右；嗜酒者为57.7%。临床表现：与其病因和病理类型有关。根据起病情况，分为慢性和急性两大类，后者相对多见。通常所说的脂肪肝主要是指慢性脂肪肝。急性脂肪肝：主要见于晚期妊娠，药物、毒物作用，偶见于酒精性泡沫样脂肪变性。起病急骤，临床表现及预后类似于急性或亚急性重症病毒性肝炎。慢性脂肪肝：起病隐匿，病程漫长。多呈良性经过；部分病例可发展为肝纤维化及肝硬化。轻度单纯性脂肪肝可无临床表现，中—重度脂肪肝可表现不同程度的临床表现，如肝肿大，右上腹压迫感或胀满感，食欲减退，恶心，乏力，腹胀等。脾脏多不大，除非已发生肝炎或肝硬化。诊断：病理诊断影像确诊B超脂肪肝诊断通用标准：A、肝实质点状高回声（回声水平肝高于脾、肾）；B、回声衰减（+）—（++）；C、肝内脉管显示不清。凡是第1项加第2、3项之一者可确诊；仅具有第1项者可作疑似诊。CT：肝、脾CT值的比值小于1作为诊断脂肪肝的标准。MRI：其价值较US和CT小。五、脂肪肝的治疗（一）、去除病因，调整饮食（1）酒精性脂肪肝戒酒为最有效的治疗。单纯性脂肪肝戒酒后，肝肿大和一些异常的实验室指标可在2－4周内恢复正常。高蛋白、高热量、高微生素饮食。脂肪摄入不宜超过总热量的15％－20％。减少多价不饱和脂肪酸的摄入，增加饱和脂肪酸的摄入。（2）糖尿病性脂肪肝糖尿病合并脂肪肝关键在于控制血糖，血糖控制理想后，脂质代榭紊乱得以纠正，脂肪肝可得到改善。应给予低热量、低脂肪、高纤维素饮食。（3）肥胖性脂肪肝饮食控制限制总热量特别是糖的比例减轻体重，但饮食减肥要适当。（4）高脂血症性脂肪肝喜食高脂食物者应减少脂肪摄入并限制高胆固醇食物的摄人。肥胖伴高脂血症者应减肥。（5）营养失调性脂肪肝需在食物中增加蛋白质、氨基酸、胆碱及卵磷脂的摄入。（6）药物性脂肪肝在长期应用导致脂肪肝的药物时，应定期捡查ALT、AST、GGT及血脂、肝脏B超等。在病情允许情况下及早停用至关重要。饮食以低糖、低脂肪、低胆固醇、高蛋白质、高纤维素为主。（二）、药物治疗去除病因、饮食控制、锻炼减重等对于轻度脂肪肝有一定的逆转作用，但临床治疗表明，中、重度脂肪肝仅靠上述措施并不能有效的去除肝内沉积的脂肪。（1）血脂调节药原因：酒精、糖尿病、肥胖及混合性脂肪肝常有轻至中度高脂血症，单纯性高脂血症常伴脂肪肝。分类：阴离子交换树脂，烟酸类、苯氧乙酸类、HMG－coA还原酶抑制剂。阴离子交换树脂：消胆胺——可阻断胆汁酸的肠肝循环，促进胆固醇向胆汁酸转化，增加胆汁流量，降低血中胆固醇水平，还有促进LDL降解的作用。副作用有恶心、食欲下降等。烟酸类及其衍生物：抑制VLDL和LDL的合成，但影响肝细胞TG的排泄，从这点上似不宜用于脂肪肝的治疗。副作用：皮肤潮红，胃肠不适，降低糖耐量，尿酸增加，肝功能损害。糖尿病、痛风、肝功不全者禁用。苯氧乙酸类：药物：氯贝丁酯、苯扎贝特、非诺贝特等。机制：提高LPL活性，促进TG的代谢，抑制VLDL、LDL的合成，促进LDL的降解，降低血TG水平。但报道认为，苯氧乙酸类药物对脂肪肝疗效欠佳。机理：可能为此类药物一方面促进血液中脂质进入肝脏，另一方面减少肝细胞VLDL、LDL的合成，从而导致肝细胞内脂肪合成与分泌失衡，引起肝细胞内脂肪沉积加剧。HMG－coA还原酶抑制剂：药物：普伐他汀，辛伐他汀，氟伐他汀等。机制：抑制胆固醇含成的限速醇HMG－coA还原酶。降低TC、LDL－C、VLDL－C的血浆浓度，提高HDL－C和降低TG的血浆浓度。具有肯定的降血脂疗效。他汀类药物对脂肪肝的治疗安全可靠。副作用：恶心、腹泻、胃肠胀气、消化不良、皮疹、肌痛等，偶可使转氨酶轻度升高。（2）熊去氧胆酸（UDCA）作用：溶解胆固醇性胆结石利胆、保护肝细胞减少乙醇的肝毒性减轻其引起的脂肪变性。（3）肝细胞生长因子（HGF）机制：HGF可刺激ApoB的合成，从而增加VLDL的生成，降低肝内脂肪的沉积。（4）前列腺素E（PGE）作用：抑制单核巨噬细胞活性改善肝脏血流量提高细胞内CAMP水平抑制肝细胞合成胆固醇和中性脂肪（5）肝得健主要成份是磷脂、维生素B族及VitE等。作用：增加膜的流动性和稳定性，起到保护肝细胞的作用。促进肝内TG和胆固醇的氧化。是目前临床常用的脂肪肝治疗药物之一，疗程需3个月以上。（6）谷胱甘肽（GSH）作用：维持肝细胞线粒体结构和功能完整性方面起关键作用。（7）Metadoxine（L-吡哆醇，5-羧酸-吡咯烷酮）机理：增加肝细胞内ALT的含量，稳定肝细胞内还原型谷胱甘肽水平，降低脂质过氧化。促进血液中乙醇和乙醛的清除。（8）马洛替酯作用：促进慢性肝病患者的蛋白质合成，改善慢性肝病患者肝功能和脂质代谢，（9）牛磺酸作用：维持渗透压，稳定细胞膜，调节细胞内钙平衡，抗脂质过氧化，能减少食物中TG、胆固醇的吸收，增加肝脏内TG和胆固醇的分解代谢。（10）抗内毒责血症内毒素血症是脂肪肝的重要发病机制。药物：乳酸杆菌、肠道抗菌素等应注意抗菌素的副作用。（11）胆碱与蛋氨酸：恶性营养不良和长期接受静脉高能营养者常引起胆碱缺乏。因此，胆碱、蛋氨酸仅适用于治疗这两种情况而致的脂肪肝。（12）凯西莱：为甘氨酸衍生物，具有活化SOD，增强肝细胞解毒功能的作用，也可加快乙醇和乙醛的降解、排泻。（13）中草药丹参、川芎、决明子、山楂、泽泻等对脂肪肝有一定疗效。绿茶有一定的预防脂肪肝和降血脂的作用。综上所述，临床上用于防治脂肪肝、肝纤维化的药物虽然很多，但疗效确切、安全可靠的药物尚待临床进一步研究和验证。目前对脂肪肝病人的最基本的治疗仍为去除病因，积极治疗原发病，坚持合理饮食与运动及药物辅助治疗。六、预后1、单纯性的脂肪肝病变通常处于相对静止状态，有可逆性转变。2、目前发现，无论是酒精性还是非酒精性脂肪肝患者，均可合并肝纤维化，并可发展为肝硬化。3、慢性嗜酒者中57.7%发生脂肪肝，20—30%最终将发展为肝硬化。4、非酒精性脂肪肝预后良好，但在重度肥胖性脂肪肝中，约25%有肝纤维化，1.5—8.0%发生或即将发生肝硬化。因此，目前非酒精性脂肪肝已被公认为隐原性肝硬化的常见原因之一。谢谢