乳腺癌辅助内分泌治疗

Internaluseonly乳腺癌辅助内分泌治疗分子靶向生物治疗手术放疗内分泌治疗化疗治疗方法1896年Beatson用卵巢切除术治疗乳腺癌肺转移1939年Ulrich用雄激素治疗乳腺癌1940年Haddow用雌激素治疗乳腺癌1945年Huggins用肾上腺切除术治疗转移性乳腺癌1966年Jensen发现雌激素受体(ER)1977年FDA批准三苯氧胺上市1992年高选择性芳香化酶抑制剂兰他隆上市1981年氨鲁米特(AG)用于乳腺癌治疗1984年甲地孕酮(MA)用于转移性乳腺癌治疗1998年第三代高选择性芳香化酶抑制剂上市内分泌治疗的历史内分泌治疗生物学机制绝经前妇女生理垂体下丘脑卵巢肾上腺正常的靶器官、激素受体阳性的肿瘤雌激素雄激素雌激素FSH-卵泡雌激素LH-黄体生成素ACTH-肾上腺皮质激素GnRH-促性腺激素释放激素绝经后妇女生理垂体下丘脑卵巢肾上腺正常的靶器官、激素受体阳性的肿瘤雄激素雌激素FSH-卵泡雌激素LH-黄体生成素ACTH-肾上腺皮质激素GnRH-促性腺激素释放激素负反馈抑制雌激素依赖性生长雌激素生物合成靶细胞细胞核芳香化酶抑制剂雌激素生物合成抑制细胞增殖抗雌激素药物内分泌治疗在乳腺癌辅助治疗中的地位NCCN指南要求对所有原发性浸润性乳腺癌确定其雌激素受体和孕激素受体状态。雌激素或孕激素受体阳性的浸润性乳腺癌患者，不论其年龄、淋巴结状况或是否应用了辅助化疗，都应当考虑辅助内分泌治疗。—乳腺癌危险分级及辅助内分泌治疗的选择乳腺癌术后复发风险的分组危险度判别要点转移淋巴结其他低度阴性同时具备以下5条标本中病灶大小（pT）≤2cm，且分级a1级且瘤周脉管未见肿瘤侵犯b且Her-2/neu基因没有过度表达或扩增c且年龄≥35岁（且ER和/或PR表达）中度以下5条至少具备一条：标本中病灶大小（pT）＞2cm，或分级2-3级或有瘤周脉管肿瘤侵犯Her-2基因过度表达或扩增或年龄35岁（或ER和PR表达缺失）1-3个阳性未见Her-2过度表达和扩增。（并且ER和/或PR表达）高度（并且ER和PR表达缺失）或Her-2过度表达或扩增。≥4个阳性乳腺癌内分泌治疗的选择危险级别ER/PgR阳性内分泌治疗反应不确定ER和PgR阴性低危内分泌治疗或不用内分泌治疗或不用不适用内分泌治疗中危单用内分泌治疗或化疗→内分泌治疗化疗→内分泌治疗化疗高危化疗→内分泌治疗化疗→内分泌治疗化疗乳腺癌分子分型与治疗选择乳腺癌内分泌治疗应用阶段治疗阶段新辅助治疗辅助治疗后续强化辅助治疗晚期转移性解救治疗治疗方法预计时间3-4个月4-6个月5年5年数月至数年化疗或放疗或内分泌治疗手术BCS或乳房切除术化疗和/或放疗内分泌治疗内分泌治疗疾病进展内分泌治疗或化疗内分泌治疗或化疗一线治疗二线治疗…乳腺癌患者激素受体状况全球状况100%乳腺癌患者绝经前26%绝经后74%ER–46%ER+54%ER–27%ER+73%晚期:19%早期:81%DecisionResourcesEpidemiologyData&PrimaryMR.中国状况100%乳腺癌患者绝经前60%绝经后40%ER–50%ER+50%ER–40%ER+60%晚期:19%早期:81%流行病学调查发现，中国妇女发病的高峰年龄较美国提前10年，为40－49岁，30－39岁年龄组乳腺癌所占比例超过20％王怡、徐光炜，乳腺癌的二级预防。中国慢性病预防与控制。1994；2（2）：84－86辅助内分泌治疗的药物他莫昔芬(Tamoxifen)芳香化酶抑制剂(AromataseInhibitors)标准药物年复发率39%*年死亡率31%*阿那曲唑来曲唑依西美坦*无论是否化疗、年龄、绝经状况或淋巴结状况他莫昔芬在辅助治疗中的地位他莫昔芬降低肿瘤复发和死亡风险的治疗利益已确立1-21.EBCTCGLancet1998;351:1451–1467.2.EBCTCGOverview,Lancet2005;356:1687-1717.随访时间(年)15年的收益211.8%(SE1.3)Log-rank2p0.000015年TAM33.2%对照组45.0%15年的收益29.2%(SE1.2)Log-rank2p0.000015年TAM25.6%对照组34.8%38.326.524.715.16050403020100051015605040302010005101525.717.811.98.36050403020100051015随访时间(年)复发率(%)死亡率(%)绝经前患者辅助内分泌治疗首选TAM–治疗期间注意避孕–每半至一年行一次妇科检查，了解子宫内膜厚度卵巢去势–对TAM有禁忌者–高度风险组且化疗后未导致闭经的患者–可与TAM联合,也可与AIs联合应用三苯氧胺仍然是绝经前ER+早期乳腺癌患者的标准治疗越年轻ER+乳腺癌患者的预后越差无复发生存ER阳性ER阴性35y35y35y35yIBCSG39%60%56%59%NSABP49%66%59%63%ECOG53%66%55%58%SWOG73%89%91%88%JNCI30:44,20011、与稍年长病人(›35years)相比，年轻病人(35years)复发风险升高2、提示对激素敏感年轻病人，如果未充分抑制卵巢功能，其生存会降低InternaluseonlyER+绝经前乳腺癌患者辅助治疗应用LHRHa多个随机临床试验的meta分析LHRH激动剂在HR+患者中有效,在HR-患者无效单独使用LHRH激动剂具有与化疗相同的疗效-与CMF方案相比疗效相似LHRH联合化疗±三苯氧胺可以提高疗效-获益年龄40岁的乳腺癌患者中明显-在化疗后未绝经的患者中的作用尚不明确芳香化酶抑制剂5年他莫昔芬2-3年转用芳香化酶抑制剂2-3年，共5年（或更长）他莫昔芬4.5-6年后用芳香化酶抑制剂5年患者有芳香化酶抑制剂禁忌症，或拒绝接受芳香化酶抑制剂，或不能耐受芳香化酶抑制剂，可服用他莫昔芬5年绝经后乳腺癌患者（ER+）的辅助内分泌治疗Aromataseinhibitor2-3years’priortamoxifenInitialadjuvantrialSwitchingtrialExtendedadjuvanttrialTamoxifenAromataseinhibitorTamoxifenAromataseinhibitorTamoxifenInitialandsequencingtrialTamoxifenTamoxifenAromataseinhibitorAromataseinhibitor05Time(years)AromataseinhibitorRandomisationPlacebo5years’priortamoxifenRandomisationRandomisationRandomisationTrialdesign-typesofadjuvanttrialCuzickJ2005ATACBig1.98IES031ARNO/ABCSG/ITAMA.17Big1.98相比起始他莫昔芬，起始AI明显降低复发率IngelJetal,presentedat31thSanAntonioBreastCancerSymposium2008.2008荟萃分析的研究(N=9856)ATACBIG1-98/IBCSG18-985年复发率8年复发率2.9%3.9%ER+复发率(%)时间(年)他莫昔芬AILog-rank2p0.00001第三代芳香化酶抑制剂所有绝经后ER和/或PgR阳性的患者可推荐–AI一开始就应用5年（letrozole/anastrozole）–TAM治疗2-3年后再转用3-2年(exmestane/anastrozole)–TAM满5年之后继续应用5年(letrozole)NCCN治疗指南对AI的描述NCCN专家组认为三种芳香化酶抑制剂(阿那曲唑、来曲唑、依西美坦)的抗肿瘤作用和毒性反应均基本相似。最合适的芳香化酶抑制剂应是其所参加的临床试验的设计与当前临床情况最接近的那个，最佳的治疗持续时间未知。NCCN认为三种芳香化酶抑制剂本质没有差别，一种药物的研究证据可作为其他2种药物的证据。中国专家组认为建议应严格依据现有循证医学证据。……患者基本情况ATACBIG1-98TEAM总病例数:9,366阿那曲唑组=3,125（2,618）*他莫西芬组=3,116（2,598）*总病例数:8,010来曲唑组=2,463+他莫西芬组=2,459+总病例数:9,775依西美坦组=4,898（4,853）**他莫西芬组=4,868（4,817）**肿瘤大小2cm1,996(64%)2-5cm1,018(33%)5cm85(3%)肿瘤大小2cm1,523(61.8%)2cm920(37.4%)Unknownormissing20(0.8%)肿瘤大小2cm2,843(58%)2cm1,828(37%)5cm161(3%)Unknownormissing66(2%)淋巴结状态阴性1,876(60%)阳性1,092(35%)未知157(5%)淋巴结状态阴性1,376(55.9%)阳性1,050(42.6%)未知37(1.5%)淋巴结状态阴性2,558(52%)阳性2,306(47%)未知34(1%)激素受体状态***阳性2,617(84%)阴性258(8%)未知或不确定250(8%)激素受体状态***阳性2,407(97.8%)阴性48(1.9%)未知或不确定8(0.3%)激素受体状态***阳性4,887(99.8%)未知或不确定11(0.2%)是否接受化疗****是698(22%)否2,427(78%)是否接受化疗****是612(25%)否1,851(75%)是否接受化疗****是1,774(36%)否3,124(64%)*：ER+病例数；**：接受治疗病例数，安全性分析病例数；***：主要是ER，指试验组，不包括对照组；****：指试验组，不包括对照组；+：不包含转换药物治疗的两组内分泌治疗的临床实践确定乳腺癌患者激素受体状况判定乳腺癌患者月经状态明确治疗阶段及目的选择合理治疗方案治疗效果的科学评估不良反应的预防和处理绝经的定义绝经通常是生理性的月经永久性终止，也可以是乳腺癌治疗引起的卵巢合成的雌激素功能永久地丧失。绝经的定义可参考以下几条标准：1.双侧卵巢切除术后。2.年龄≥60岁。3.年龄60岁，且在没有化疗和服用他莫昔芬、托瑞米芬和卵巢功能抑制治疗的情况下停经1年以上，同时血FSH及雌二醇水平符合绝经后的范围；而正在服用他莫昔芬、托瑞米芬，年龄60岁的停经患者，必须连续监测血FSH及雌二醇水平符合绝经后的范围。诊断乳腺癌时仍有月经的患者，若在化疗后或辅助内分泌治疗过程中停经，可以接受AI治疗，但在用药前及用药过程中需要监测激素水平，AI可以刺激卵巢的内分泌功能。研究表明：AIs治疗期间应动态检测激素水平。英国专家推荐，连续检测6月，E210pmol/L可单独应用AIs；E210pmol/L则应考虑去势联合治疗或换用TAM；2007StGallen早期乳腺癌治疗专家共识(AnnOncol，2007，18：1133-1144）