乳腺癌术前新辅助治疗

中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南(2019)新辅助治疗乳腺癌的术前新辅助治疗（一）治疗前检查（二）术前新辅助治疗（三）HER-2阴性乳腺癌术前化疗（四）HER-2阳性乳腺癌术前治疗（五）激素受体阳性乳腺癌术前内分泌治疗（一）新辅助治疗前检查基本原则肿瘤相关评估1.明确肿瘤临床分期2.明确肿瘤病理类型、组织学分级、分子特征（ER、PR、HER2、Ki67）3.肿瘤瘤床定位自身状况评估1.既往史（尤其需关注与治疗相关的重要病史信息）2.体格检查3.一般血液学检查4.评估主要脏器功能（包括肝、肾、心脏）5.心理评估及疏导6.育龄期女性必要时进行生育咨询新辅助治疗前检查注意事项1肿瘤临床分期参考美国癌症联合委员会(AmericanJointCommitteeonCancer,AJCC)编写的《第8版AJCC癌症分期手册》。2临床腋淋巴结阴性患者，术前治疗前后均可进行前哨淋巴结活检，以确定腋窝状况及后续处理；临床腋淋巴结阳性患者，术前治疗后临床腋窝转阴性患者前哨淋巴结活检具有一定的假阴性率，其临床应用目前尚存在争议。3在术前治疗前，需要对原发灶肿物进行瘤床定位，可在肿瘤内放置标志物或是对肿瘤表明皮肤进行标记，为后续手术范围提供依据；术前穿刺阳性的腋淋巴结亦应放置标志物进行标记。4需详细评估患者一般状况，评估其对治疗的耐受性，综合制定治疗方案。乳腺癌的术前新辅助治疗（一）治疗前检查（二）术前新辅助治疗（三）HER-2阴性乳腺癌术前化疗（四）HER-2阳性乳腺癌术前治疗（五）激素受体阳性乳腺癌术前内分泌治疗（二）术前新辅助治疗满足以下条件之一者可选择术前新辅助药物治疗：1.肿块较大（＞5cm）2.腋窝淋巴结转移3.HER-2阳性4.三阴性5.有保乳意愿，但肿瘤大小与乳房体积比例大难以保乳者注释：1.如肿物＞3cm，应综合其他危险因素选择是否进行药物治疗。2.大部分专家认同，仅以HER-2阳性或三阴性作为乳腺癌术前新辅助药物治疗选择的标准时，肿瘤应大于2cm；或可以加入严格设计的临床研究。新辅助治疗的适应证不再仅仅依据临床分期，而应结合肿瘤分子分型、临床分期及患者意愿个体化确定乳腺癌的术前新辅助治疗（一）治疗前检查（二）术前新辅助治疗（三）HER-2阴性乳腺癌术前化疗（四）HER-2阳性乳腺癌术前治疗（五）激素受体阳性乳腺癌术前内分泌治疗（三）HER2阴性术前化疗治疗策略Ⅰ级推荐Ⅱ级推荐1.选择同时包含蒽环类和紫杉类的治疗方案联合使用：TAC方案（1A）、AT方案（2A）1.AC-T方案（1B）2.部分初始使用AT方案效果欠佳的患者，可选择NP方案序贯治疗（1B）3.年轻三阴性，尤其BRCA基因突变的患者，可选择含铂方案（如TP）（2A）术前新辅助化疗注意事项（1-3/6）1新辅助化疗是指在手术前，首先进行全身化疗，其后再进行手术和局部治疗的方法。完成治疗前检查评估患者的情况，制定科学合理的治疗方案至关重要。应根据不同的治疗目的，在新辅助化疗前决定治疗方案及周期数。2使用乳腺钼钯、B超和MRI在治疗前后对肿瘤进行测量和评价，原则上每个周期通过查体和B超评价肿瘤大小，每2个周期通过MRI评价肿瘤大小，根据通行的评价标准（参考实体瘤疗效评价标准RECIST1.1版本）进行疗效评估。3原则上，按照疗效评价标准进行评估，治疗有效者应按照既定方案及周期完成新辅助化疗，并及时讨论进行手术治疗的时机和合理的手术方式。初选新辅助化疗方案肿瘤未缓解时，应及时调整治疗方案和治疗周期，调整后仍疗效欠佳者应考虑手术治疗。术前新辅助化疗注意事项（4-6/6）4吡柔比星的国际循证医学数据有限，但考虑到药物可及性，在我国临床实践中蒽环类药物也可以考虑选择吡柔比星，常见推荐剂量为50mg/m2。5手术病理是术前新辅助化疗疗效评估的最终手段，术后患者是否达病理学完全缓解（pCR）对治疗具有重要意义。pCR的定义有两种：①一般是指乳腺原发灶中找不到恶性肿瘤的组织学证据，或仅存原位癌成分；②严格意义上是指乳腺原发灶和转移的区域淋巴结均无恶性肿瘤的组织学证据，或仅存原位癌成分。应注意，pCR是术前新辅助化疗的有效评价手段，但并非新辅助化疗的最终目标，要避免为了追求更多的pCR而过度延长化疗改变化疗方案及周期。6铂类在术前化疗中的地位仍待确定，目前已有少量研究显示铂类可以提高三阴性乳腺癌患者术前化疗的pCR率，但由于缺乏随机对照的Ⅲ期临床研究数据，目前并不能常规推荐含铂方案作为三阴性乳腺癌的优选方案。如临床研究方案中涉及含铂类的化疗方案，研究设计应符合科学性和伦理要求。新辅助治疗研究目的明确与长期预后联系最密切的pCR定义•ypT0/isypN0明确pCR与EFS，OS之间的关系•能够预测远期生存确定pCR与长期预后联系最紧密乳腺癌亚型•HER-2+/三阴性/HR+G3评估不同治疗组提高pCR率能否预示EFS和OS提升新辅助vs.辅助治疗局部复发率较高•接受新辅助治疗的患者中，69%达到了pCR或pPR。•新辅助治疗组保乳率明显增高（65%vs.49%）局部复发率21.4%vs.15.9%，p=0.0001远处转移率38.2%vs.28.0%，p=0.66EBCTCG.TheLancetOncology,2018,19(1):27-39.不同类型乳腺癌pCR与预后的关系vonMinckwitzGetal.JClinOncol.2012.30(15):1796-804.LuminalALuminalB(HER-2阴性）LuminalB（HER-2阳性）HER2阳性三阴性术前新辅助化疗注意事项（4-6/6）4吡柔比星的国际循证医学数据有限，但考虑到药物可及性，在我国临床实践中蒽环类药物也可以考虑选择吡柔比星，常见推荐剂量为50mg/m2。5手术病理是术前新辅助化疗疗效评估的最佳手段，术后患者是否达病理学完全缓解（pCR）对治疗具有重要意义。pCR的定义有两种：①一般是指乳腺原发灶中找不到恶性肿瘤的组织学证据，或仅存原位癌成分；②严格意义上是指乳腺原发灶和转移的区域淋巴结均达到pCR。应注意，pCR是术前化疗的有效评价手段，但要避免为了追求更多的pCR而过度延长化疗周期。6铂类在术前化疗中的地位仍待确定，目前已有少量研究显示铂类可以提高三阴性乳腺癌患者术前化疗的pCR率，但由于缺乏随机对照的Ⅲ期临床研究数据，目前并不能常规推荐含铂方案作为三阴性乳腺癌的优选方案。如临床研究方案中涉及含铂类的化疗方案，研究设计应符合科学性和伦理要求。GeparSixto：蒽环联合紫杉醇方案中增加卡铂显著提高TNBC患者的pCR率OR1.94[1.24-3.04]P=0.005GepartrioSixto研究pCR率：卡铂vs无卡铂vonMinckwitzGetal.LancetOncol.2014新辅助化疗后患者的辅助治疗1HER-2阳性患者无论是否达到pCR，推荐术后应继续使用曲妥珠单抗，总疗程达1年（新辅助及辅助抗HER-2治疗详见相关章节）。2激素受体阳性患者完成新辅助化疗后，多数未达到pCR，应及时开始辅助内分泌治疗。3三阴性患者经完成术前新辅助化疗后未达pCR的患者，根据术前分期、病理细胞学分级，经充分考虑后，根据CREATE-X研究结果，术后可给予6-8周期的卡培他滨治疗4新辅助化疗未足疗程的患者，需根据治疗前和术后病理情况，讨论决定辅助化疗的方案和周期数。CREATE-X研究设计LeeSJ,etal.SABCS2015.AbstractS1-07.HER2阴性早期乳腺癌接受新辅助化疗手术Non-pCR或N+R卡培他滨+标准治疗标准治疗分层因素：ER，年龄，NAC，ypN，5FU，研究中心N=900标准治疗：HR阳性：内分泌治疗HR阴性：无进一步治疗CREATE-X研究：5年DFS和OS卡培他滨44038535928617534对照44536732925615819LeeSJ,etal.SABCS2015.AbstractS1-07.卡培他滨44040839132119743对照44540737629818027DFS74.1%卡培他滨67.7%对照5年DFS0.60.70.80.81.001234574.0%82.8%时间(年)HR(95%CL)0.70(0.53-0.93)单侧P=0.00524(0.00671)0OS89.2%卡培他滨83.9%对照5年OS0.60.70.80.81.0012345时间(年)HR(95%CL)0.60(0.40-0.92)单侧p0.010术前化疗常用方案用法用量表（1/2）方案剂量用药时间AC（蒽环类联合环磷酰胺）-T（序贯紫杉类）多柔比星+环磷酰胺序贯多西他赛多柔比星（A）60mg/m2d11/21d×4环磷酰胺（C）600mg/m2d1序贯多西他赛（D）80-100mg/m2d11/21d×4表柔比星+环磷酰胺序贯多西他赛表柔比星（E）90mg/m2d11/21d×4环磷酰胺（C）600mg/m2d1序贯多西他赛（D）80-100mg/m2d11/21d×4多柔比星+环磷酰胺序贯周疗紫杉醇多柔比星（A）60mg/m2d11/21d×4环磷酰胺（C）600mg/m2d1序贯紫杉醇（P）80mg/m2d11/7d×12表柔比星+环磷酰胺序贯周疗紫杉醇表柔比星（E）90mg/m2d11/21d×4环磷酰胺（C）600mg/m2d1序贯紫杉醇（P）80mg/m2d11/7d×12方案剂量用药时间AC（蒽环类联合环磷酰胺）-T（序贯紫杉类）多柔比星联合紫杉醇多柔比星（A）60mg/m2d11/21d多西他赛（T）75mg/m2d1表柔比星联合紫杉醇表柔比星（E）75mg/m2d11/21d多西他赛（T）75mg/m2d1TAC（所有周期均预防性应用CSF）多西他赛（T）75mg/m2d11/21d多柔比星（A）50mg/m2d1环磷酰胺（C）500mg/m2d1多柔比星+多西他赛序贯长春瑞滨+顺铂多柔比星（A）60mg/m2d11/21d多西他赛（T）75mg/m2d1序贯长春瑞滨（N）25mg/m2d1、81/21d联合顺铂（P）75mg/m2分d1-3表柔比星+多西他赛序贯长春瑞滨+顺铂表柔比星（E）75mg/m2d11/21d多西他赛（T）75mg/m2d1序贯长春瑞滨（N）25mg/m2d1、81/21d联合顺铂（P）75mg/m2分d1-3方案剂量用药时间方案剂量用药时间术前化疗常用方案用法用量表（2/2）乳腺癌的术前新辅助治疗（一）治疗前检查（二）术前新辅助治疗（三）HER-2阴性乳腺癌术前化疗（四）HER-2阳性乳腺癌术前治疗（五）激素受体阳性乳腺癌术前内分泌治疗（四）HER-2阳性乳腺癌术前治疗满足以下条件之一者可选择术前新辅助药物治疗：1.肿块较大（＞5cm）2.腋窝淋巴结转移3.HER-2阳性4.三阴性5.有保乳意愿，但肿瘤大小与乳房体积比例大难以保乳者注释：1.如肿物＞3cm，可综合其他危险因素选择是否进行药物治疗。2.大部分中国专家认同，以仅有HER-2阳性或三阴性作为乳腺癌术前新辅助药物治疗选择的标准时，肿瘤应大于2cm，或可以加入临床研究。HER-2阳性乳腺癌术前治疗策略I级推荐II级推荐1.含曲妥珠单抗的方案2.优先选择含紫杉类的方案1.双靶向治疗TH+P（1A）2.TCH(1A)3.AC-TH（1B）4.以TH为基础的其他方案（2B）HER-2阳性乳腺癌注意事项(1-4/6)1HER-2阳性患者新辅助治疗，曲妥珠单抗联合化疗与单用化疗相比能够显著提高pCR率，奠定了曲妥珠单抗在HER-2阳性乳腺癌新辅助治疗中的标准地位。HER-2阳性乳腺癌新辅助治疗推荐含曲妥珠单抗的方案。2优先选择含紫杉类的方案。TH治疗后，无论患者是否手术，都可以换用AC治疗。尽管蒽环类药物存在心脏毒性，一般不与曲妥珠单抗联用，但两者联用可获得更高的有效率，且在有限的蒽环治疗周期下，药物的心脏毒性可控，因此，多西他赛+蒽环类+曲妥珠单抗的TAH方案也是可以选择的。3鼓励研究者设计符合科学性和伦理学要求的临床研究。4术前新辅助