镰刀型细胞贫血症

镰刀细胞性贫血PBL一位15岁的美籍非洲妇女到急诊室就诊，主诉双侧大腿和臀部疼痛一天，并且不断加重，服用布洛芬不能解除其疼痛症状。患者否认最近有外伤和剧烈运动史。但她最近感觉疲乏和小便时尿道经常有烧灼感。患者既往有症状，有时需要住院。检查发现，体温正常，没有急性疼痛。其家族其他成员没有类似的表现。患者结膜和口腔粘膜稍微苍白，双侧大腿外观正常，但有非特异性的大腿前部疼痛，其他体征正常，患者的白细胞计数升高，为17,000/mm3。而其血红蛋白含量降低，为71g/L。尿液分析显示有大量的白细胞。诊断：镰刀细胞性贫血1、血红蛋白的-链和-链的空间结构有何特点？维持血红蛋白四级空间结构的力量包括哪些化学键？血红蛋白的两条α链和β链在生理条件下会盘绕折叠成球形，把血红素分子包绕其中。每条肽链的螺旋结构形成一个疏水性的空间，可保护血红素分子不与水相接触，二价铁不被氧化。二价铁位于血红素卟啉环的中央，与卟啉中四个吡咯环上的氮原子配位结合。维持血红蛋白四级空间结构的力量有疏水键、离子键、氢键、范德华力。2、镰刀细胞性贫血的分子基础是什么（基因和蛋白质的改变）？用什么方法可以诊断？其发病的分子基础是：正常血红蛋白的β链上的第6位谷氨酸被缬氨酸所替代；是由于编码谷氨酸的密码子GAG突变为编码缬氨酸GUG，即GAG→GUG，实际上是决定β多肽链那条DNA分子上一碱基发生了改变，即A→T。从而造成异常血红蛋白的生成，导致镰刀状细胞贫血症。产生镰型细胞贫血症的原因：单个碱基的突变氨基酸的改变蛋白质性质发生变化，直接产生性状变化。正常双凹圆盘状红细胞转变为镰刀形红细胞缺氧时表现贫血症。mRNA纯合子(SS)患者是由于形成异常的血红蛋白HbS引起溶血、贫血或其它后果；而杂合子(AS)是可以形成足够的血红蛋白HbA足以满足身体需要，很少出现并发症。迄今发现的分子病最主要的是血红蛋白病和先无性代谢缺陷症。目前已能运用遗传工程和基因工程的方法作血红蛋白病的诊断方法。限制性内切核酸酶酶谱分析限制酶MstⅡ识别的核苷酸序列为CCTGAGG，基因组DNA被此酶消化并与-珠蛋白基因探针进行杂交后，正常-珠蛋白基因CCTGAGGAG产生1.15kb+0.20kb的片段，而HbS的-珠蛋白基因（CCTGTGGAG）失去了MstⅡ识别序列，从而产生了1.35kb的片段，据此可对HbS病做出基因诊断。0.20A(0.20)3、为什么患者的红细胞会变成镰刀状？HbS分子表面电荷改变，出现一个疏水区域，导致溶解度下降，在氧分压低得毛细血管中，溶解度低得HbS聚合形成凝胶化的棒状结构，使红细胞变成镰刀状。4、患者产生症状（贫血、疼痛等）的病理生理基础学是什么？本病的病理变化表现为毛细血管的红细胞发生镰变，其分子基础是含有大量的HbS分子，使红细胞变成镰刀状。镰变细胞引起血粘性增加，易使得微细血管栓塞，造成散发性的组织局部缺氧、甚至坏死，产生肌肉骨骼疼痛、腹痛等痛性危象。同时镰形细胞的变形能力降低，通过狭窄的毛细血管时，不易变形通过，挤压时易破裂，导致溶血性贫血。镰刀形病理生理分子基础是脱氧-HbS在红细胞中的溶解性降低22SO2O2低氧酸性中毒停滞血管细胞内HbS聚集导致不可逆性镰刀化细胞溶血急性危象慢性进行性器官损伤开始，细胞内聚合是可逆性的，但是在循环红细胞中反复的聚合和解聚，细胞成不可逆性镰刀形细胞，产生的两种主要作用，首先，镰刀化细胞的机械变脆，血管内寿命缩短，引起慢性溶血性贫血。其次，镰刀形红细胞不易变形，特别是在微血管内，它们不正常在粘附于血管内皮细胞，形成聚集，引起血管聚集，引起血管停滞，局部低氧，进一步镰刀化，血管完全阻塞，以及组织栓塞。－+5、镰刀细胞性贫血在世界范围内的分布有何特点？本病主要分布在非洲，也散发于地中海地区，在东非某些地区HbS基因频率高达40%，因此镰状细胞贫血症成为世界范围内最严重的血红蛋白病。HbS基因的地形分布于疟疾的地形分布相似，这与HbS携带者对疟疾有较强的抵抗力有关。在疟原虫毁坏镰刀型贫血症携带者（杂合子）的红细胞时，会导致患者缺氧，这样就会让原来正常的红细胞变成镰刀型的，镰刀型红细胞容易形成血栓，人体自身免疫系统会提前结束这些阻碍血流畅通的红细胞的生命，而积聚在红细胞中正等待大量繁殖的疟原虫也同样被杀死了。HbS病6、镰刀细胞性贫血患者的血红蛋白在电泳行为上与正常的血红蛋白有何差别？7、人血红蛋白有哪些肽链组成？这些肽链在一级结构上有何差别？血红蛋白分子是由两对单体组成的球形四聚体，主要由两条肽链和两条肽链组成.链长度为141个氨基酸，链则由146个氨基酸组成。8、如何界定异常血红蛋白与地中海贫血？地中海贫血主要是遗传性珠蛋白基因缺陷导致珠蛋白链缺如或合成不足所引起的溶血性贫血或病理状态.异常血红蛋白病是遗传性血红蛋白基因突变导致珠蛋白链氨基酸组成异常引起.其珠蛋白链并不缺乏,但氨基酸构成变化可引起珠蛋白的理化性质改变而导致疾病.参考文献1.张涛.医学遗传学;北京大学医学出版社2.柳家英.医学遗传学;北京大学医学出版社3.曾溢涛.人类血红蛋白;科学出版社4.左雯.医学遗传学;复旦大学出版社5.张之南.协和血液病学;中国协和医科大学出版社6.郭亦寿.基础医学遗传学;山东大学出版社7.张之南.血液病学;人民卫生出版社