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铂类药物的临床研究进展1一、铂类药物的发展历史二、铂化合物的作用机制和应用四、未上市处于试验阶段的铂类化合物三、铂化合物的毒性及防护目录2前言众所周知，铂类药物是临床肿瘤治疗中应用广泛的药物之一，对改善肿瘤患者的生存率及预后做出了不可抹灭的贡献，但同时也带来了许多不良反应。3一、铂类药物的发展历史4美国Rosenberg20世纪60年代揭开了此类独特构型的抗肿瘤药物发展的序幕实验:电场对细菌生长的影响首次观察到铂化合物能抑制细胞生长的现象5治疗肿瘤肿瘤临床试验筛选类似物铂化合物1969年10种获上市仅4-5种广范应用抑制细胞实验28种数千种6铂类药物的发展阶段1971临床实验奥沙利铂（草酸铂，Oxaliplatin）奈达铂（Nedaplatin，254-S）卡铂（Carboplatin，CBP）顺氯氨铂（Cisplatin，DDP）1986年（英国上市）1995年（日本上市）1996年（德国上市）1978年正式上市7二、铂化合物的作用机制和种类8（一）癌症发生的机制致癌因子不受机体控制连续分裂恶性增殖细胞正常细胞病毒、真菌、亚硝胺、无机物、放射线等9（二）铂类药物作用机理1.J.Welink,etal.JournalofChromatographyB,1996,675,107-111.2.AristidesG.etal.BiochemicalPharmacology,1995,50(1):33-38.DNA复制受抑制致使转录失败，造成肿瘤细胞死亡可见铂化合物是一类周期非特异性抗癌药物铂与DNA作用的形式1）链内交联（主要方式）2）链间交联3）DNA-蛋白质分子间交联11（二）抗癌机制Pt(II)NH3NH3Pt(II)NH3NH3+2H2OCisplatinDDPReactivecomplex+2Cl-PtGGClClH2O+H2O+DNAStrand（1）类似双功能基烷化剂，作用的关键靶点是DNA。在低氯的环境中氯解离，以水合阳离子形式与DNA等生物大分子结合形成共价键。12当DDP作为平面四方形的简单结构被发现有抗肿瘤作用后，科学家就开始不懈努力地在以铂为中心的结构上极尽变化结构式的变化13（三）铂化合物种类顺铂类：DDP、SKI2503R、Nedaplatin卡铂类：CBP、DWA2114R、Enloplatin、NK121、Zeniplatin四价铂化合物：Iproplatin、OrmaplatinJM216奥沙利铂类：L-OHP、L-NDDP14顺铂氨基基团-Cl。奈达铂甘醇酸基团-取代Cl。乐铂1,2二氨甲基环丁烷---乳酸基团卡铂环丁二羧酸基团取代Cl。奥沙利铂载体基团由二氨环己烷取代顺铂氨基基团，离去基团由草酸基团取代Cl。15其根本目的在于：1）降低铂类化合物的毒性2）克服DDP在治疗过程中的耐药性3）扩展铂类化合物的抗瘤谱16已上市铂类的比较顺铂卡铂奥沙利铂奈达铂乐铂批准上市的抗瘤谱广泛应用于多种实体瘤及淋巴瘤抗瘤谱与顺铂基本一致结肠癌直肠癌胃癌卵巢癌肺癌鼻咽癌食管癌卵巢癌胃癌乳腺癌小细胞肺癌主要毒副反应胃肠道毒性及耳肾、肝毒性明显骨髓抑制，主要为白细胞下降周围神经毒性血小板下降、胃肠道及耳、肾毒性低于顺铂主要为血小板下降胃肠道反应中等用量（mg/m2）80-100300-400AUC=5-613080-1005017肿瘤奈达铂卡铂顺氯氨铂奥沙利铂,乐铂(四)、铂类药物在临床的应用18（1）顺铂结构特点：简单的平面四方形无机化合物，反式无抗瘤活性。19以结合形式存于血浆，24h结合率超过90％，是不可逆性结合，结合铂无抗瘤活性，有抗瘤活性的非结合铂在体内半衰期短药代动力学特点胆道排出：少部分经尿排出：主要方式，24h排出18～34％，5天后仅排出27～54％20非霍奇金淋巴瘤侵袭性膀胱癌骨肉瘤卵巢癌宫颈癌食管癌胃癌晚期非小细胞肺癌头颈癌顺铂DDP上市至今已近40年，但仍是目前应用最广泛的药物之一21（2）卡铂（Carboplatin、CBP）结构特点：环丁二羧酸基团取代DDP分子上的两个氯离子，增加了化合物的水溶性。药代动力学特点：药物的总体清除率与剂量无关221.卡铂的特点与DDP比较，CBP有以下特点：1）肾、耳、神经毒性明显降低，剂量限制性毒性为骨髓抑制，毒性呈剂量依赖性；2）CBP几乎全部经由肾小球滤过，因此药物在体内的存留与药物浓度－时间曲线下面积（AUC）密切相关。目前国际上多是根据AUC计算CBP用量。这样计算出的卡铂剂量，可取得最大疗效并避免不可耐受的毒性。233）CBP、DDP存在明显的交叉耐药性。4）CBP具有与DDP相同的抗瘤谱，两者疗效相近。卡铂的特点241）对于非小(小)细胞肺癌、卵巢癌（上皮来源）等可作为首选方案的组成部分2）CBP用于食管癌、头颈癌、宫颈癌、生殖细胞瘤、侵袭性膀胱癌等推荐剂量:AUC=5-62.卡铂的临床应用25（3）奈达铂（Nedaplatin、254-S)由日本盐野义制药公司开发1986年进行I期临床试验1987年进行II期试验1995年上市该药已由江苏奥赛康药业有限公司等在中国上市，商品名—奥先达2627奥先达——新型铂类广谱抗瘤通用名：注射用奈达铂商品名：奥先达英文名：NedaplatinforInjection规格：10mg50mg适应症：头颈部癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、食管癌、膀胱癌、睾丸肿瘤、卵巢癌、子宫颈癌等。28奥先达顺铂（顺-甘醇酸-二氨合铂）（顺-二氯-二氨合铂）分子式：C2H8N2O3Pt分子式：cis-Pt(NH3)2Cl2分子量：303.18分子量：300Cl甘醇酸基团奥先达的水溶性提高到顺铂的10倍；消化道毒性和肾毒性显著降低。PtH3NH3NOOOPtClClH3NH3N奥先达化学结构29奥先达化学结构环丁烷二羧酸基团甘醇酸基团奥先达的骨髓抑制作用较卡铂减轻奥先达卡铂（顺式-甘醇酸-二氨合铂）分子式：C2H8N2O3Pt分子式：C6H12N2O4Pt分子量：303.18分子量：371.26PtOOH3NH3NOOPtH3NH3NOOO30奥先达水溶性高10倍，半衰期短，对肾脏的损害要明显低于顺铂；奥先达在血浆中以游离形式存在，对其他药物的药代动力学不会造成影响。奥先达顺铂卡铂分布半衰期6-60min25-49min60-96min消除半衰期2-13h55-73h29h血浆内存在形式主要以游离形式存在90%与血浆蛋白等大分子结合大部分不与血浆蛋白结合24小时尿排出40-69%19%-34%（4日内尿中仅排出25%-44%）67％(63-73％)奥先达和其它铂类药代动力学比较31OtaK.GanToKagakuRyoho.1996,23(3):379-387.疾病名有效评价病例数CRPRNCPD有效率头颈部癌901127351742.2%小细胞肺癌22099440.9%NSCLC103116572916.5%食管癌290159551.7%膀胱癌21269438.1%睾丸肿瘤15660380.0%卵巢癌5941831637.3%宫颈癌79824351240.5%奥先达对多种实体瘤有效32奥先达单药治疗妇科肿瘤疗效显著对既往接受过顺铂化疗的妇科肿瘤患者，奈达铂仍可达到30%以上的有效率。既往化疗nCRPRRR（%）卵巢癌无191742.1有4231235.7有（含顺铂）3311033.3子宫颈癌无2631153.8有151433.3有（含顺铂）50120.0合计无4541848.9有5741635.1有（含顺铂）3811131.6KatoT,etal,GanToKagakuRyoho.1992;19(5):695-701.33姜文奇，广州中山肿瘤医院，《铂类进展》.奥先达的消化道反应和肾耳毒性明显低于顺铂骨髓抑制作用低于卡铂恶心、呕吐肾、耳毒性血小板减少白细胞减少顺铂5+3+0.5+0.5+卡铂4+1+2+2+奥先达2+1+1.5+1+奥先达与其它铂类相比安全性更高奈达铂输液量大大减少JpnJCancerChemother,1992,19(7):1019-1026.NDP+VDS（%）DDP+VDS（%）10000100n=67n=610173194010000000831381183500ml1000ml1500ml2000ml2500ml3000ml3500ml4000ml4500ml73%患者输液量在1000-1500ml之间69%患者输液量在2500-3500ml之间奈达铂国内外妇瘤领域临床研究35奈达铂+紫杉醇联合同步放疗+巩固化疗治疗局部进展型宫颈鳞状细胞癌Ⅱ期临床研究的初步结果IntJRadiatOncolBiolPhys.2010Mar5局部进展型宫颈癌N=34化疗放疗总剂量:IIb期50Gy总剂量:IIIb期65Gy入组患者：选择组织学检查证实为IIb-IIIb期（FIGO)的宫颈鳞状细胞癌患者。NDP：20mg/m2/WPA:35mg/m2/W6W巩固化疗：NDP：60mg/m2/3W;PA:135mg/m2/3W4cycles结果：随访中位时间：23M(14-30M)2year-OS：93%2year-PFS：82%完全缓解率：88%（34例患者均完成同步放化疗，其中28例患者完成巩固化疗）IntJRadiatOncolBiolPhys.2010Mar5奈达铂+紫杉醇联合同步放疗+巩固化疗治疗局部进展型宫颈鳞状细胞癌Ⅱ期临床研究的初步结果不良反应：同步放化疗期间：3级白细胞减少发生率3.1%未出现3级或3级以上中性粒细胞减少、血小板减少及贫血巩固化疗期间：3级白细胞减少发生率为10.9%3级恶心/呕吐的发生率仅为0.8%3/4级中性粒细胞减少发生率分别为9.2%和1.7%备注：研究中所有发生3/4级白细胞或中性粒细胞减少的患者在给予G-CSF后均在短期内恢复。IntJRadiatOncolBiolPhys.2010Mar5奈达铂+紫杉醇联合同步放疗+巩固化疗治疗局部进展型宫颈鳞状细胞癌Ⅱ期临床研究的初步结果结论：奈达铂+紫杉醇联合同步放疗序贯巩固化疗治疗局部进展型宫颈癌疗效显著，安全性高。进一步随机对照研究将会更有意义。IntJRadiatOncolBiolPhys.2010Mar5奈达铂+紫杉醇联合同步放疗+巩固化疗治疗局部进展型宫颈鳞状细胞癌Ⅱ期临床研究的初步结果入组患者：46例妇瘤患者经以卡铂为主的联合化疗后出现过敏反应，38例患者接受奈达铂联合化疗，其中卵巢癌30例，6例子宫内膜癌，2例宫颈癌化疗方案：PAX:20mg/body3W/cycleorDOC:8mg/body/WNDP:40-60mg/bodymedian4cyclesJ.Obstet.Gynaecol.Res.2012奈达铂治疗曾经卡铂过敏的妇科肿瘤患者疗效与安全性分析结果：奈达铂治疗应用卡铂过敏的妇科肿瘤患者疗效与安全性分析接受NDP治疗的患者仅3例，占7.9%J.Obstet.Gynaecol.Res.2012奈达铂治疗应用卡铂过敏的妇科肿瘤患者疗效与安全性分析疗效：可评价例数CRPRSDPDORR(%)324620231.3%J.Obstet.Gynaecol.Res.2012奈达铂治疗应用卡铂过敏的妇科肿瘤患者疗效与安全性分析不良反应：瘙痒潮红疹恶心、呕吐呼吸困难缺氧低血压出汗哮喘头晕腹痛失禁J.Obstet.Gynaecol.Res.2012奈达铂治疗应用卡铂过敏的妇科肿瘤患者疗效与安全性分析结论：对于应用卡铂过敏的患者，可选择奈达铂治疗，且安全有效。此文献首次证实奈达铂对应用卡铂过敏的患者有效，有待进一步研究。J.Obstet.Gynaecol.Res.2012（4）奥沙利铂（草酸铂，Oxaliplatin）结构特点：含环己二胺基团，作用机制与顺铂类似，与DDP不同的抗瘤活性、无交叉耐药性。1、分布相迅速，排出相缓慢，22天后血浆仍可测到铂，红细胞内有明显蓄积2、主要经尿排泄，粪便排出率很低药代动力学：45NH2NH2COOCOPtO奥沙利铂反式－1－二氨环己烷(1R,2R-二氨环己烷)奥沙利铂载体基团由二