骨转换生化指标的临床应用

骨转换指标及其临床应用提要骨转换及常用骨转换生化指标骨转换生化指标的临床应用骨转换生化指标的优点与局限骨转换—重建骨组织是动态更新的组织，更新的过程称为骨转换，也称骨重建。骨转换：包括骨吸收和骨形成两个主要方面。生理情况下，骨吸收和骨形成是平衡的骨转换增加：绝经后骨质疏松：骨吸收骨形成-骨量减少骨硬化症：骨形成骨吸收–骨量增加骨重建失衡－骨质疏松骨吸收骨吸收骨形成骨形成骨吸收骨质疏松症—定义骨量减少骨组织微结构破坏骨骼脆性增加，易发生骨折骨密度降低,增加骨折危险性RelativeRiskofFractureBonedensity(SDunits)-1SD2x骨密度下降是脆性骨折的关键危险因素骨密度反映70%的骨强度MarshallD,JohnellO,WedelH.Meta-analysisofhowwellmeasuresofbonemineraldensitypredictoccurrenceofosteoporoticfractures.BrMedJ1996;312:1254-9.AdaptedfromHuiSLetal.JClinInvest.1988;81:1804-1809.50607080骨量(g/cm):0.70–0.7910年龄(岁)160140120100806040200骨折危险性(每1000人年)同样BMD随增龄致骨折危险性增加骨重建过程骨吸收陷窝骨破骨细胞骨衬里细胞成骨细胞类骨质骨衬里细胞矿化骨高骨转换造成穿孔和应力集中点骨衬里细胞骨破骨细胞应力集中点穿孔骨转换生化指标（BiochemicalMarkersofBoneTurnoverorBoneTurnoverMarkers，BTM）在骨转换过程产生的一些代谢物或酶•骨形成指标：成骨细胞活动及骨形成时的代谢产物•骨吸收指标：破骨细胞活动及骨吸收时的代谢产物，特别是骨基质降解产物•骨转换指标反映了骨重塑的动态情况常用的骨转换指标常用的骨转换指标骨吸收指标骨形成指标I型胶原C端肽，CTX血、尿碱性磷酸酶（ALP)血液I型胶原N端肽，NTX血、尿骨特异性碱性磷酸酶，BSAP血液抗酒石酸酸性磷酸酶5b，TRACP5b血骨钙素OC血液吡啶啉，PYD尿I型前胶原C端肽PICP血液脱氧吡啶啉，DPD尿I型前胶原N端肽PINP血液骨特异性碱性磷酸酶（Bone-specificalkalinephosphatase，BSAP）ALP在人体中广泛存在（肝脏,骨,小肠，胎盘）血中总体ALP缺乏特异性，BSAP为成骨细胞分泌的糖蛋白，反映骨形成情况BSAP增高常见于佝偻病、软骨病、甲亢、甲旁亢、骨转移癌、畸形性骨炎等，骨折和高转换率骨质疏松症患者也有一定程度改变。半衰期1—2天，日夜波动小，不受肾功能影响单克隆抗体检测的BSAP与肝脏交互作用较低（15%-20%）骨钙素（Osteocalcin，OC）由成熟的成骨细胞合成的骨基质蛋白，参与骨矿化过程，但其确切功能不明确血中OC有昼夜节律，半衰期段，受肾功能影响可以检测的OC包括：全分子OC,N端中间大片段，两者各占血循环全部OC的1/3，另1/3是小分子片段I型胶原与I型前胶原3条肽链的I型胶原I型前胶原PINPPICPⅠ型前胶原前肽（PICP/PINP）I型胶原是骨骼中最多的蛋白质(占骨基质的90%）I型胶原非特异性，也在其他组织合成，如皮肤因为其他组织的代谢较慢，大多数的PICP/PINP由骨生成原则上PICP和PINP产生是等摩尔量的，实际检测中PINP可能高出2-3倍PINP日间波动小，且不受饮食影响。I型胶原交联羧(氨)基末端肽（CTX，NTX）使用最为广泛的胶原降解指标，其水平反映了破骨细胞骨吸收活性。目前常用的指标是尿NTX和血清β-CTX。α-CTX由新生胶原降解而来，β-CTX由成熟胶原降解产生，因此，α-CTX/β-CTX比值是评价骨量的有效指标。血及尿液CTX及NTX可用RIA和ELISA检测。24小时尿NTX测定较为稳定，可避免由于血中该指标的昼夜变化及食物中胶原含量的影响所致的变异I型胶原吡啶交联物—吡啶啉(PYD)和脱氧吡啶啉(DPD)当胶原分子降解与羟赖氨酸残基或赖氨酸残基形成交联物，产生了游离吡啶交联物—吡啶啉(PYD)和脱氧吡啶啉(DPD)DPD只存在于骨和牙齿中，以骨为主。PYD在其他组织中也较多，如软骨、肌腱及血管等DPD较PYD作为骨吸收指标有更高的特异性吡啶交联物在血中不易降解，为常用的骨吸收检测指标抗酒石酸酸性磷酸酶5b（tartrate-resistantacidphosphonatase，TRACP5b）血中酸性磷酸酶来源于多种组织，如骨、前列腺、红细胞及血小板等的溶酶体酶，共有6种同功酶由破骨细胞特异性表达的为5b同工酶(TRACP5b)作为骨吸收指标，是反映破骨细胞活性的惟一指标。TRACP5b在骨高转换条件下可明显升高，如原发性甲旁亢、Paget病、骨转移瘤以及甲亢等。激素对骨转换率的影响BTM↑甲状旁腺激素BTM↓甲状腺激素皮质醇雄激素雌激素维生素D降钙素胰岛素成骨细胞破骨细胞？提要骨转换及常用骨转换生化指标骨转换生化指标的临床应用骨转换生化指标的优点与局限绝经后骨质疏松的指标改变血清ALP血清OC血清PICP血浆TRAP尿PYD/Cr尿HOP/Cr尿NTX/Cr其他疾病的骨转换指标改变原发性甲旁亢：血ALP、BSAP、血OC原发性甲亢：BSAP库欣综合征或GIOP：OC、BSAP、PINPCTX、NTX软骨病/佝偻病：ALPPaget病：ALP骨转换指标在骨质疏松症诊疗中的应用骨质疏松的诊断？预测绝经后女性骨量流失及骨折风险指导治疗方案的选择监测药物治疗反应监测药物治疗依从性一、骨质疏松的诊断绝经后女性骨质疏松患者，骨转换指标升高骨转换指标与骨密度呈负相关因目前缺乏足够证据，骨转换指标尚不能用于骨质疏松的诊断二、预测绝经后女性骨量流失骨吸收指标较骨形成指标预测效果更佳骨量丢失的估算(%peryear)=-0.088(OC)-0.004(ALP)-0.002(u-Ca)-0.192(u-Hpr)+2.684实际应用中，仍受限于骨密度检测的敏感性、骨转换指标的变异等影响ALP:碱性磷酸酶Hpr：羟脯氨酸OC：骨钙素ChristiansenCetal.OsteoporosisInt,1990,35-40三、预测绝经后女性骨折风险可作为独立于BMD的指标预测，并对BMD起到补充作用骨吸收指标较骨形成指标的预测更可靠三、预测绝经后女性骨折风险BTM与BMD联合对绝经后女性髋部骨折的预测AdaptedfromGarneroPetal.JBoneMinerRes，1996，11：1531-38四、治疗方案的选择BTM基础水平降低升高抗骨吸收治疗促骨形成治疗抗骨吸收药物抗骨松药物效果五、监测药物治疗反应抗骨吸收药物治疗后，骨转换指标的变化大于骨密度骨转换指标的变化往往发生在骨密度变化之前骨吸收指标通常3-6个月出现下降骨形成指标变化落后于骨吸收指标，治疗6-12个月出现变化下降幅度取决于药物种类、给药途径（双膦酸盐：静脉快于口服）、具体检测指标骨转换指标的变化和骨密度的变化存在相关性AdaptedfromLookerACetal.OsteoporosInt11:467-480;2000•平均百分比改变•尿NTx•BALP阿仑膦酸钠治疗10年骨转换指标变化•-70•-60•-50•-40•-30•-20•-10•0•年数•0•1•2•3•4•5•6•7•8•9•10ALN10mgALN20mg/ALN5mg/安慰剂ALN5mg•年数•0•1•2•3•4•5•6•7•8•9•10•-90•-80•-70•-60•-50•-40•-30•-20•-10•0•AdaptedfromBoneHGetalNEnglJMed2004;350:1189–1199.NTx=尿1型胶原N端肽BSAP=血浆骨骼特异性碱性磷酸酶骨转换率降低至绝经前的正常范围内阿仑膦酸钠和雷洛昔芬降低妇女的骨转换平均血CTX(ng/L)平均血PINP(g/L)AdaptedfromStepanJJetal.JBoneMinerRes17(Suppl1):S233;2002*p0.01comparedtopremenopausallevels0100200300400500ALNRLX*Mean±SDMean±SD01020304050ALNRLX*PremenopausalPremenopausal特立帕肽治疗后PICP/PINP变化与腰椎骨密度改善相关五、监测药物治疗反应据荟萃分析多项随机临床试验：骨吸收指标下降70%，非椎体骨折风险下降40%骨生成指标下降50%，非椎体骨折风险下降44%AdaptedfromHochbergMCetal.JClinEndocrinolMetab87:1586-1592;2002六、监测药物治疗依从性抗骨吸收药物疗程长，尤其双膦酸盐等服用过程严格口服剂型的改变（周服或月服），仅轻度改善患者依从性骨转换指标的抑制程度，反映患者是否中断治疗或治疗不规范治疗效果监测（sCTX）Responder：骨指标水平仍然在整个治疗减少。Non-compliant：初步显示了在骨指标水平适当减少。在第12周的增加表示不依从的行为。Non-responderornon-compliant:无明显下降。Sources:adaptedfromTankoetal.(2003)Bone,32:687-693.在治疗开始前检查一次骨转换指标治疗后3个月和6个月复查一次DelmasPD,etal.OsteoporosInt.2000;6:S2-S17.IOF推荐：骨转换指标的检查频率SerumCTXp0.001–55%–74%p0.001p0.001–100%–80%–60%–40%–20%0BaselineMonth6Month12Month3Risedronate35mgOW(n=375)Alendronate70mgOW(n=365)FACTStudy骨转换生化指标的其他应用、-恶性肿瘤的进展及临床预后NTX水平是乳腺癌骨转移患者有价值的临床预后指标，基线时NTX升高的患者与正常者相比疾病进展的中位时间(P=.0006)和中位生存期明显缩短(P.0001)在另一较大样本研究中，有骨转移的乳腺癌、前列腺癌、肺癌和其他实体肿瘤患者，NTX升高者疾病进展风险和骨骼相关并发症增加2倍。NTX升高的前列腺癌患者与NTX较低者相比死亡风险增加4.6倍，在肺癌和其他实体肿瘤增加2.7倍Colemanetal.CancerTreatRev.2008;34(7):629–639骨转换生化指标的其他应用-恶性肿瘤的进展及临床预后•有骨转移的肿瘤患者，经二膦酸盐治疗后骨转换指标恢复正常与其生存率的改善相关•唑来膦酸治疗的乳腺癌和多发性骨髓瘤患者，3个月时尿NTX恢复正常者出现首次骨骼相关事件（SRE）的风险、骨病进展及死亡均有大幅度下降。•唑来膦酸、帕米膦酸钠治疗的肿瘤骨转移患者，CTX、NTX及BALP下降与其骨痛改善相关LiptonA,etal.JClinOncol.2005;23Suppl.:11sColemanetal.CancerTreatRev.2008;34(7):629–639提要骨转换及常用骨转换生化指标骨转换生化指标的临床应用骨转换生化指标的优点与局限骨转换指标的优点为预测骨折风险、药物选择及疗效监测等提供早期证据，且较骨密度更便捷非侵袭性、相对便宜、可重复应用骨转换指标的局限性—变异度1.生物变异度：昼夜节律凌晨峰值→清晨下降→午后谷值血清CTX降幅最大碱性磷酸酶例外（半衰期较长）季节节律——与维生素D变化有关骨转换指标的局限性—变异度2.个体间差异：年龄、性别月经状态及绝经（骨形成：黄体期卵泡期）局限性骨病、卧床、骨折骨转