2-硝基-1-3-苯二酚的合成

湖南中医药大学药学院有机药化教研室OHOHNO2实验六2-硝基-1,3-苯二酚的制备一、实验目的1.复习、巩固芳环亲电取代定位规律和磺化反应的可逆性对活性位置阻塞导向的应用。2.掌握磺化、硝化基元反应的原理和实验方法。3.在了解水蒸汽蒸馏原理的基础上，掌握滴水式水蒸汽蒸馏装置的安装与操作。4.进一步熟练减压过滤技术。实验六2-硝基-1,3-苯二酚的制备高级,57%中级,14%初级,29%扇面1扇面2扇面3扇面4二、实验原理2-硝基-1,3-苯二酚的合成反应原理OHOHHO3SOHOHSO3HH2SO460℃HO3SOHOHSO3HHO3SOHOHSO3HNO2HNO3/H2SO430℃酚羟基是芳环亲电取代反应中的强致活基团和较强的邻对位定位基。如果让间苯二酚直接硝化，由于反应太剧烈，不易控制；另外，由于空间效应，硝基会优先进入4、6位，很难进入预期的2位。本实验利用磺酸基的强吸电子性和磺化反应的可逆性，先磺化，将空阻较小的有利位置(4、6位)用磺酸基占据，即降低了芳环的活性，又占据了活性位置。再硝化时，受定位规律的支配，硝基只能进入空阻相对较小的2位(两个酚羟基的邻位)，最后进行水蒸气蒸馏，既把磺酸基水解掉，同时又将目标产物随水一起蒸出来。本反应中的磺酸基起到了阻塞导向的作用，使硝基顺利进入2－位。HO3SOHOHSO3HNO2OOHNOHOH2OH2SO4,100℃水蒸气蒸馏是分离和纯化有机物的常用方法之一，尤其使用于反应产物是粘稠状或树脂状混合体系，用一般的蒸馏、萃取、结晶等方法不易分离纯化的情况。根据道尔顿分压定律，当一个互不相溶的混合物中各组合的蒸气分压之和等于外界大气压时，混合物就开始沸腾。如果只有水和产物两个组分，则：P0＝Pa+Pb而混合物中两个组分的蒸气分压之比又等于馏出液中两种物质的摩尔数之比。水蒸汽蒸馏的基本原理PaPbnanbmambMbMaPaPbmambMbMa可见，两种物质在馏出液中的相对质量与它们的蒸气分压和摩尔质量成正比。即蒸气分压越高，被蒸出的量就越多。水蒸气蒸馏的效率也愈高，当蒸气分压小到一定地步，被蒸出的量就很少了。因此，要进行水蒸气蒸馏的物质，必须满足三个条件：(1)被蒸馏的产物不溶或几乎不溶于水。(2)在100℃时，必须有足够的蒸气压，通常须大于1.33kPa。(3)被蒸馏的产物与水长时间共煮而不分解或发生反应。HO3SOHOHSO3HNO2OOHNOHOH2OH2SO4,100℃药品名称分子量(molwt)熔点(℃)沸点(℃)比重(d420)水溶解度(g/100ml)间苯二酚110.11109～1102811.285易溶于水2-硝基-1,3-苯二酚15584～85178.40.7893微溶于水尿素60.06135/1.330易溶于水浓硫酸(98%)98.0710.493381.834易溶于水浓硝酸63.01－42861.5027易溶于水表－1药品试剂产品的有关物理常数三、实验步骤及操作流程图三口烧瓶100mL滴水式水蒸汽蒸馏装置示意图四、注意事项1、本实验成功的重要因素之一是要确保混酸的浓度。为此，所用的仪器都必须干燥，硫酸需使用98%的浓硫酸(d=1.84)，硝酸需使用70%～72%的(d＝1.42)，而且最好是当天新开瓶的。配好的混酸(HNO3:H2SO4=4:5.6)不可敞口久置，以免酸雾挥发或吸潮而降低浓度，在加入碎冰之前的所有操作中都应避免可能造成反应物稀释的一切因素。2、间-苯二酚固体颗粒较硬，需研细以利磺化完全。间-苯二酚有较强腐蚀性，要尽量避免皮肤的直接接触。3、添加混酸硝化时绝对不能误加成浓硝酸，否则有爆炸危险。4、磺化完全与否是本实验成败的关键。若所用硫酸浓度不够或气温过低(冬天)，可能在较长时间内不出现白色浑浊，也无明显的自动升温。遇此情况可将烧杯置于65℃水浴中温热，当烧杯中反应物变成白色粘稠状后，拿出水面，在室温继续放置15min，以使反应完全。5、硝化反应的温度控制要严格，反应之前的冰浴冷却可控制在8～10℃，加混酸硝化时(仍需冰浴)，温度应控制在20～30℃，如硝化温度过高则易发生副反应，温度过低则会使反应过慢，造成混酸的积累。一旦反应加速，温度就难以控制。6、硝化反应一步中所得反应物应为亮黄色糊状。如为棕色则在后步操作中仍可得到产物，但产率较低；如为紫色甚至蓝色，则一般不能得到产物。如遇此情况可酌情补加1～2mL浓硝酸，并将反应温度放宽到35℃，一般可调至棕色，但不能调至黄色。如不能调至棕色，原则上应该重做。7、加入尿素可与多余的硝酸作用生成络盐CO(NH2)2·HNO3，以免其生成NO2污染空气。8、在水蒸气蒸馏操作中，馏液最初为橙黄色，很快冷凝管内壁即会沉积大量橙红色固体粗产品，为防止粗产品堵塞蒸馏通道，本次水蒸气蒸馏不必安装尾接管导流，冷凝水的水流也尽可能开至最小，当粗产品大量堵塞于冷凝管中、上部时，也可将冷凝水完全关闭，或将冷凝管中的冷凝水排空，利用烧瓶中蒸出的热水蒸气将橙红色的粗产品固体融化为液体，当橙红色液体被水蒸气冲击至冷凝管尾部并即将逸出橙黄色蒸汽时，可重新开启冷凝水。使水蒸气蒸馏恢复正常状态。9、在水蒸气蒸馏操作中，随着馏液的蒸出，需及时将滴液漏斗活塞打开，向烧瓶中缓缓补充水，滴水速度不能过快，当滴水速度使烧瓶反应液体积超过烧瓶体积的2/3时,则会因为溶液中硫酸过稀使磺酸基变得难以水解脱落，产品不能蒸出；若滴水速度太慢，会导致反应液体积烧瓶体积的1/3,造成反应液酸度过高，容易使产品炭化甚至产生大量泡沫或爆沸等不安全现象。如出现上述现象，应及时熄灭酒精灯、补加适量水并待反应液冷却至室温后，重新补加沸石，重新开始蒸馏。合适的滴水速度应使烧瓶中的反应液体积控制在烧瓶体积的1/3～1/2之间。五、思考题1、产率低(10%左右)，文献为30—35%，为什么？2、为么不能直接硝化，而要先磺化？3、什么情况下用水蒸汽蒸馏提纯或分离有机化合物？4、水蒸汽蒸馏的条件？5、本实验有何特殊之处？思考题答案2、答：A.先硝化的缺点：a.产率低；b.剧烈的氧化反应，得不到硝化产物。B.先磺化的优点：a.-SO3H为致钝基团，可降低芳环活性，不易被氧化。b.-SO3H可先占4、6位，迫使-NO2进入2位。c.-SO3H与-OH定位效应一致，均为2位，所以-NO2易进入2位d.磺化反应可逆，可通常在稀酸中加热的方法将-SO3H水解掉。1、答：a.磺化时，浓H2SO4氧化反应物；b.硝化时，磺酸基被硝基置换；c.间苯二酚本身的氧化(空气中即成醌显红色)。3、答：当产物呈粘稠状，不能用蒸馏法、重结晶法分离；产物沸点高，常压蒸馏会分解。4、答：被蒸馏的产物不溶于水或几乎不溶于水，与水长期共沸不发生反应。产物在100℃有一定蒸汽压(≥10mmHg)，低于100℃可随水蒸汽一起蒸出。5、答：本实验的特殊之处是，边发生磺酸基水解反应，边蒸出生成的产物。教研室有机化学学科组药物合成研究室药物化学学科组