干燥综合征

干燥综合征中南大学湘雅医院风湿免疫科谢艳莉Sjögren’sSyndrome概念SS是一种自身免疫性外分泌腺慢性炎症疾病，主要累及唾液腺与泪腺，表现为眼干、口干。受累器官可见大量淋巴细胞浸润，血清中可检测到多种自身抗体。自身免疫性上皮炎自身免疫性外分泌腺病SS的历史1888年，Hadden描述1例同时有泪液及唾液缺乏的病人。1892年Mikulicz报告一例双腮腺、双颌下腺、泪腺肿大的病人，后称Mikulicz综合征。1933年瑞典眼科医生Sjögren报告19例干燥性角结膜炎症例，均伴口干症，其中13例伴慢性关节炎，后称Sjögren综合征。七十年代发现抗SS-A(RO)抗体与抗SS-B(La)抗体与本病密切相关。1981年，Manthorp提出：原发干燥综合征(ⅠοSS)继发干燥综合征(ⅡοSS)SS的历史流行病学中老年女性高发，男：女约为1:993年国内流调材料患病率为0.33~0.77%抗SS-A、SS-B抗体阳性率为0.3%。国外报告老年人SS患病率高达3~4%。外分泌腺体血管炎B淋巴细胞增殖受损组织大量淋巴细胞浸润病理外分泌腺炎血管炎紫癜样皮疹肾小球神经系统肺肌肉雷诺现象B淋巴细胞增殖非何杰金淋巴瘤多发性骨髓瘤反应性淋巴结炎坏死性淋巴结炎眼甲状腺肾脏阴道肌肉关节肝脏皮肤肺脏胃和胰腺口腔和咽喉耳临床表现百分比关节炎/关节痛60雷诺现象37淋巴结增大14肺受累14血管炎11肾受累9肝受累6淋巴瘤6脾大3外周神经病变2肌炎1系统性表现早期症状不典型，易被误诊24.517.915.89.96.96.95420.9关节痛肾小管酸中毒发热皮疹口眼干腮腺炎肝功能异常雷诺颜面四肢浮肿其它系统性表现全身性症状乏力突出发热低热为主，偶在活动性时呈高热抑郁较其他CTD为多局部表现：口干燥症有70％～80％病人诉有口干，但不一定都是首发症状。“猖獗性龋齿”成人腮腺炎舌干，有皲裂、舌乳头萎缩，舌痛，使舌面暗红，光滑。XerostomiaandGlossitis局部表现：眼干燥症因泪腺分泌的粘蛋白减少而出现眼干涩、异物感、泪少等症状，严重者哭时无泪。部分病人有眼睑缘反复化脓性感染、结膜炎、角膜炎等。干燥综合征干眼病人的双侧结膜炎RoseBengalStainingpSS的皮肤粘膜病变阳性率（％）紫癜15雷诺现象13结节红斑5口/外阴溃疡9SS的关节肌肉病变乏力90％关节痛/肿75％合并RA不少见肌炎6％SS高球蛋白血症的皮疹SS的胃肠道病变萎缩性胃炎70％低胃酸36％胃酸缺乏14％小肠吸收功能低下20％胰腺外分泌功能低下9~15%SS的肝脏和胰腺损害肝脏慢性活动性肝炎肝硬化非特异性病变胰腺炎干燥综合征与PBC80%PBC合并SS（国外）50%PBC合并SS（国内）至少20%的SS合并PBCpSS与PBC相关性假说pSSpSSPBC干燥综合征与PBC自身抗体谱异常PBC抗体谱SS抗体谱AMA-M2抗体抗SSA、抗SSBgp210RFsp100ACASS肾脏损害肾小管酸中毒31.4%周期性低钾性麻痹20.7%肾结石，肾性软骨病，肾钙化4.0%亚临床型55.6%（5/9）近端肾小管损害15.0%肾性糖尿0.1%氨基酸尿15.0%肾性尿崩13.3%2微球蛋白尿85.7%肾小球肾炎1.3%肾钙化SSRTA合并肾性软骨病SS,肾间质淋巴细胞浸润SS神经系统损害临床表现例数中枢神经5偏瘫1癫痫1偏盲2多发硬化样1精神症状1颅神经炎1周围神经5中枢、周围神经3SS肺损害间质病变肺纤维化多发性肺大泡肺动脉高压肺间质病变合并多发性肺大泡肺动脉高压辅助检查血液检查血常规血沉免疫学检查免疫球蛋白抗核抗体系列类风湿因子胞衬蛋白唾液腺检查腮腺造影唾液流量测定腮腺ECT唇腺活检泪腺检查滤纸试验角膜染色试验泪膜破碎时间实验室异常血常规:正细胞正色素性贫血(21%),可有白细胞减少,血小板减低血沉增快者占60-70%实验室异常抗核抗体阳性者占92%类风湿因子阳性者占61%抗SS-A抗体阳性者占57%抗SS-B抗体阳性者占38%血免疫球蛋白增加(90-95%)抗α-胞衬蛋白抗体诊断SS，敏感性为52%~95%,特异性为87%~100%。高球蛋白血症为本病的特点之一，见于90%的患者，血清球蛋白增高，白球蛋白比例倒置；三种主要免疫球蛋白均可增高，往往是一种以上的免疫球蛋白同时增加，以IgG最为明显和常见，IgA和IgM增高较为少见，且程度也较轻。正常腮腺造影SS患者腮腺造影唇腺活检正常唇腺组织HE：唇腺，细胞浸润Schirmer试验（滤纸试验）本实验的假阳性和假阴性结果都很多见。用一片5mm×35mm的滤纸，距一端5mm处折成直角，将该端置入下眼睑结膜囊内，闭眼5分钟后取下滤纸，自折叠处测量潮湿部分的长度，少于10mm为阳性。此试验目前应用较多。Shirmer’stest2.角膜染色试验用荧光素或孟加拉红或lisamin绿溶液滴入双侧结膜囊内，随即用生理盐水洗去，裂隙灯下检查角膜和球结膜，染色点≥10个提示有损坏的角膜和结膜细胞。本试验对诊断干燥性角结膜炎价值较高。3.泪膜破碎时间（BUT试验）凡裂隙灯检测泪膜破碎时间短于10秒者为阳性。诊断2002年干燥综合征国际分类（诊断）标准表1干燥综合征分类标准的项目I、口腔症状：3项中有1项或1项以上1、每日感口干持续3个月以上；2、成年后腮腺反复或持续肿大；3、吞咽干性食物时需用水帮助。II、眼部症状：3项中有1项或1项以上1、每日感到不能忍受的眼干持续3个月以上；2、有反复的砂子进眼或砂磨感觉；3、每日需用人工泪液3次或3次以上。III、眼部体征：下述检查任1项或1项以上阳性1、SchirmerI试验（＋）（5mm/5分）；2、角膜染色（＋）（4vanBijsterveld计分法）。IV、组织学检查：下唇腺病理示淋巴细胞灶1。V、唾液腺受损：下述检查任1项或1项以上阳性；1、唾液流率（＋）（1.5ml/15分）；2、腮腺造影（＋）；3、唾液腺同位素检查（＋）VI、自身抗体：抗SSA或抗SSB（＋）（双扩散法）表2上述项目的具体分类1、原发性干燥综合征：无任何潜在疾病的情况下，有下述2条则可诊断：a.符合表1条目中4条或4条以上，但必须含有条目IV（组织学检查）和条目VI（自身抗体）；b.条目III、IV、V、VI4条任3条阳性。2、继发性干燥综合征：患者有潜在的疾病（如任一结缔组织病，符合表1条目I和II中任1条，同时符合条目III、IV、V中任2条。3、必须除外：颈头面部放疗史，丙肝病毒感染，AIDS，淋巴瘤，结节病，GVH病，抗乙酰胆碱药的应用（如阿托品、莨菪碱、溴丙胺太林、颠茄等）。干燥综合征的局部治疗（一）干眼的治疗人工泪液：NS+电解质、羧甲基纤维素、透明质酸钠泪点封闭：护目镜：减轻水分的蒸发睑板腺的炎症可使干眼症恶化，可以热敷、清洁眼睑，必要时可局部使用抗生素。干燥综合征的局部治疗（二）口干的治疗口腔卫生人工唾液和漱口水咀嚼无糖口香糖，刺激唾液腺分泌中药治疗：参须、麦冬各10g干燥综合征的局部治疗（三）环戊硫酮片（正瑞）增加毒蕈碱受体数量，解除阿托品等M受体拮抗剂所致的分泌抑制，纠正服用某些药物（抗高血压药物、利尿剂、镇静剂、抗抑郁药）导致的药源性口干症。禁忌症：黄疸、肝硬化、胆道及总胆管有闭塞者禁用。孕妇及哺乳期妇女禁用。器官受累治疗（一）非系统受累的治疗：包括关节痛、关节炎、皮疹、疲劳乏力、肌肉疼痛及淋巴结病的药物治疗。NSAIDs、羟氯喹、器官受累治疗（二）系统受累的治疗：使用中、小剂量糖皮质激素和免疫抑制剂治疗。CTX200mgIV隔日一次750mgIV4周一次50~100mg日一次MTX7.5~20mg每周一次硫唑嘌呤50~100mg日一次器官受累治疗（三）生物制剂：TNFa单抗、利妥昔单抗干细胞移植合并症的治疗：肾小管酸中毒、肝脏损害、淋巴瘤、抗磷脂综合症。预后无内脏受累预后良好生存时间接近普通人群。死亡原因主要为纤维性肺泡炎、肺动脉高压、肾功能衰竭、恶性淋巴瘤增生、中枢神经病变。误诊原因（一）：(1)由于本病临床表现多样化，常累及多个系统，故可误诊为其他病。(2)常以某系统为突出表现，如肾小管酸中毒、慢性胰腺炎等，致临床医师局限于症状性诊断而忽略其真正病因。(3)本病可以出现多种自身抗体，如抗核抗体、类风湿因子，抗RNP抗体、SS-A/SS-B抗体、以致被误诊为系统性红斑狼疮、类风湿关节炎等较熟悉的疾病。误诊原因（二）：(4)少数患者没有口、眼干的自觉症状或其口眼干症状未引起患者本人或医师的重视，以致长期误诊。如何减少漏诊和误诊？有猖獗性龋齿、腮腺反复肿大眼睑反复有化脓性感染、眼毗有浓稠分泌物非感染性器官损害、高球蛋白血症者应进行血清自身抗体〔类风湿因子、抗核抗体、抗SS-A/SS-B抗体〕的筛选检查，再进而作有关眼及口的检查。THEEND!