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心血管活性药物浙江省人民医院麻醉科胡双飞2•正性肌力药物•血管加压药物•血管扩张药物•降压药物•抗心律失常药物•变时性药物•抗心绞痛药物3意义心血管药物的选用是治疗心血管疾病的重要手段，不少心血管疾病的病情可突然发生变化或迅速恶化，故及时和正确地处理是治疗成功的关键。理想的正性变力药•增强心肌收缩力，CO增加，改善O2供；•不增加心肌氧耗，不引起HR增快；•不产生耐药性；•可控性强、速效、短效；•可与其他药物配伍，无毒性；•价格合理。4正性变力药的药理•维持正常血流动力学的生理：•最重要参数：CO及组织灌注；•拟交感胺类药对心肌氧供需平衡心排血量周围血管阻力血压维持循环血容量血管弹性恒定血液粘度MAP=CO×SVR血液非牛顿液体,但可用泊肃叶层流公式π△Pr4Q=8ηL组织血液π×血压×(内径)4灌流量=8×粘度×长度正性肌力药物(拟交感胺类)9•肾上腺素类：通过作用于不同的肾上腺素能受体而发挥正性肌力作用。主要有儿茶酚胺类（肾上腺素、去甲肾上腺素、多巴胺、多巴酚丁胺、多培沙明）；和非儿茶酚胺类（麻黄碱、间羟胺、去氧肾上腺素）•非肾上腺素类：不作用于细胞膜表面受体，而是通过不同的途径，促使心肌细胞钙的释放和内流，从而产生正性肌力作用。主要有洋地黄糖苷类和非苷类强心药（磷酸二酯酶抑制剂、钙剂、胰高糖素）肾上腺素类肾上腺素能受体激动剂肾上腺素受体的分布：1、α1：位于血管平滑肌和冠状动脉、子宫、皮肤、肠粘膜、虹膜及内脏平滑肌的突触后膜，介导血管收缩作用、散瞳、胃肠道迟缓。心脏α1有正性变力和减慢心率作用肾上腺素受体的分布2、α2：①突触前α2受体：位于中枢神经系统，蓝斑和胶质。抑制去甲肾上腺素、乙酰胆碱、5-羟色胺、多巴胺和P物质的释放。与催眠镇静效应、抗伤害、低血压、心动过缓有关。②突触后α2受体：位于外周血管平滑肌、肠粘膜、胰腺β细胞和中枢神经系统。介导血管收缩作用和高血压反应，抑制唾液分泌，减少胰岛素释放，激活中枢神经系统与镇痛和轻度麻醉效应有关肾上腺素受体的分布3、β1：心脏，增加心肌变时与肌力作用4、β2：支气管、肺和血管，介导支气管扩张和血管扩张5、β3：参与脂肪分解和代谢速率的调节6、多巴胺能受体：①DA-1：位于肾脏和肠系膜血管平滑肌后膜，间接起扩张血管的作用①DA-2：位于突触前膜，抑制去甲肾上腺素释放②DA-5：目前其临床特征尚不清楚内源性儿茶酚胺多巴胺：药理作用：多巴胺受体肾上腺素能受体αβ给药途径及用法：低浓度（1～5μg/kg/min）DA中浓度（5～10μg/kg/min）AR高浓度（10～15μg/kg/min）α围术期多巴胺的应用：肾动脉血流量的影响，并具有正性肌力作用增加肾脏及内脏的血流量相互作用及不良反应大多数药效是通过去甲肾上腺素来介导的，联合去甲肾上腺素可能有害肾上腺素：药理学作用：强效α、β－受体激动剂，低剂量以β效应为主给药途径及用法：根据病情而定，可经静脉、皮下或肺内给药：皮下注射作用时间长、可能的副作用最小，但是发生休克的病人不宜皮下给药任何紧急情况下，最好选用静脉给药气管给药仅适用于未建立中心静脉通路的病人小剂量肾上腺素：0.01~0.03μg/kg/min，0.1μg/kg/min围手术期应用：过敏性休克及心肺复苏（急性心力衰竭）相互作用和不良反应：脑出血、心律失常、MAO抑制剂去甲肾上腺素：药理学作用：主要兴奋α受体，也具有β受体作用，其中β1受体的兴奋性大于β2受体，静注引起的血压增高主要是兴奋α1受体。小剂量α效应最小，强心；中度剂量每搏量冠脉血流增加（无痉挛），显著的致心律失常作用，心输出量改变轻微。给药途径及用法：可单次静脉注射，常用静滴给药常用0.01～0.1μg/kg/min围术期应用：心力衰竭（监测）感染性休克（容量恰当）相互作用和不良反应：MAO抑制剂、低血容量、低输出量合成类儿茶酚胺药物异丙肾上腺素：药理学作用：唯一的纯β受体激动剂还能引发心房分泌ANP给药途径及用法：静脉给药2～4μg/kg/min围手术期应用：致命性心动过缓的心脏阻滞及传导异常、肺动脉高压和右心功能不全，先心手术或肺脏移植。相互作用及不良反应：致心律失常作用最明显多巴酚丁胺药理学作用：主要直接兴奋β受体，其中对β1受体的作用最明显。较大剂量一般不会因为血管收缩作用增强而显著增高血压。给药途径及用法：静滴2～15μg/kg/min围术期应用：作为一个正性肌力药物。联合应用小剂量多巴胺不能起到预想的正性肌力作用和内脏与肾脏保护功能。相互作用及不良反应：可诱发心律失常，但是比肾上腺素和异丙肾上腺素弱拟交感神经药物麻黄碱：药理学作用：具有兴奋β受体的直接作用及促进神经末梢释放去甲肾上腺素的间接左右，因此其药理作用复杂。前者增加心输出量提高血压，后者收缩血管。给药途径及用法：单次注射5～10mg可持续作用10～15分钟。围术期应用：妊娠妇女和剖宫产手术。不良反应：冠状动脉疾病低血容量小剂量可对抗可预见性的作用（脊麻）去氧肾上腺素：药理作用：是纯α1受体激动剂；它在极高浓度下可与α2受体结合，在约10倍临床浓度下可与β受体结合。应用后大多数血管床收缩，但冠状动脉灌注量增加。给药途径及用法：单次静脉注射50～100μg，在1分钟内临床效果明显，作用可持续5～20分钟。必要时可20～40μg/kg/min静脉持续滴注不良反应：血容量不足或心肌收缩力下降的低血压21非肾上腺素胺强心甙类23强心苷↓↓Na+,K+ATP泵↓Na+,K+交换↓Cell内Na+短暂↑C内Na+超负荷，失K+↓↓↓激活慢通道Na+-Ca2+交换机制Ca2+超负荷异位节律点↓↓自律性↑Na+外流↑，Ca2+内流↑迟后去极Na+内流↓，Ca2+外流↓↓C内[Ca2+]i↑心律失常↓正性肌力治疗量中毒量强心苷正性肌力作用机制CICRCICR:Calciuminducedcalciumrelease24强心甙－对心脏的作用•增强心肌收缩力见于正常和衰竭心脏，使心肌缩短的速率和幅度增加、收缩力增强，Frank－Starling曲线向左上移位。其结果是心脏的收缩时间缩短、舒张期相对延长、心室排空更完全，有利于静脉回流。（1）加强心肌的能量转换效率，在相对节省能量和氧耗的条件下加强心肌收缩。虽然对正常心脏，在加强心肌收缩时心肌耗氧仍然是增加的；但对于心衰心脏，强心甙延长心脏的排空，使心室容积缩小，室壁张力减小，从而心肌的耗氧不仅不增加反而是减少的。（2）在增强正常心脏收缩的同时，直接收缩外周血管，致使阻力增高，心排血量不能得到有效增加；而在加强衰竭心脏的收缩时，可通过压力感受器的反射性调节，使过度增强的交感神经活性减弱、外周血管阻力下降，有利于心排血量进一步增加。（3）强心甙的正性肌力作用通过维持给药可持续几周或几个月而不发生脱敏和耐受。25强心甙－对心脏的作用•减慢心率治疗剂量的强心甙对窦房结基本无影响，不减慢正常心脏的心率，对发热或其他原因引起的窦速无效；但对心衰心脏，由于增强心肌收缩力而使心排血量增加，可使原来因心排血量低而代偿性增快的心率减慢；高水平地高辛可引起窦缓或窦性静止。•减慢房室传导小剂量强心甙通过增强心肌收缩力而反射性兴奋迷走神经，使房室传导减慢（可被阿托品逆转）；较大剂量则有直接减慢房室结传导和延长心脏传导系统不应期的作用。•提高心肌自律性过量洋地黄能增高交感神经系统活性，使心房和心室肌不应期缩短、自律性增高，同时由于希－普传导系统的抑制，可产生各种心律失常，包括室速和室颤。26强心甙－对心脏的作用•对心电图的影响治疗量–最早T波压低，甚至倒置；S-T段呈鱼钩状，与AP2相缩短有关。–P-R间期延长，说明房室传导抑制–Q-T间期缩短，反映浦肯野纤维和心室APD缩短。–P-P间期延长，说明心率减慢.中毒量：可引起各种心律失常27强心甙－对心脏以外的作用对神经系统作用–治疗量：直接/反射性抑制交感神经活性；长期应用降低循环NA，抑制交感活性，改善预后–中毒量：增强交感活性（通过中枢和外周作用），有助于心律失常发生。神经内分泌作用–Digoxin可抑制RAS；强心甙促进ANP分泌，恢复ANP受体敏感性而对抗RAS，产生利尿作用血管作用：收缩血管平滑肌→外周阻力↑→局部血流↓；CHF时，强心苷直接/间接抑制交感＞其缩血管效应→局部血流↑肾脏作用：CO↑→肾血流↑→间接利尿；抑制肾小管细胞Na+-K+-ATP酶，减少对Na+再吸收↑→直接利尿。28强心甙－临床应用充血性心力衰竭：各型（1）加强心肌收缩性，增加CO①CO↑→缓解CHF时动脉供血不足症状②CO↑→肾血流↑→尿量↑→水钠潴留↓→血容量↓→缓解静脉淤血症状③CO↑→收缩末期心室残血量↓→心室舒张末期压力和容积↓→回心血量↑→缓解全身静脉淤血症状（2）降低心肌耗氧量，改善心脏泵血功能（3）强心苷对不同病因引起的CHF疗效有差异①伴有房颤及心室率快：疗效最好②继发于高血压,瓣膜病，先心：疗效良好③继发于甲亢，严重贫血，vitB1缺乏：疗效较差④继发于肺源性心脏病,心肌炎风湿活动期，效差⑤伴有机械性阻塞:(缩窄性心包炎,高度二尖瓣狭窄，心包积液）几乎无效。29强心甙－临床应用心律失常：1.心房纤颤：350-600次/分（f波）强心甙→迷走兴奋↑→房室传导↓→房室结隐匿性传导↑→心室率↓2.心房扑动：240-430次/分（F波）强心甙→↓心房ERP→扑动变颤动→心室率↓；3.阵发性室上性心动过速：（现已少用)房颤fff房扑30强心甙－临床应用禁忌症①Ⅱ度或Ⅲ度房室传导阻滞或窦性心动过缓；②肥厚性梗阻性心肌病，洋地黄增加收缩性，可加重梗阻；③预激综合征，可加速QRS波增宽的预激综合症的房室旁路传导，诱发室颤；④直接电转复有发展严重室性心律失常危险；可能因钾与儿茶酚胺耦联，增加洋地黄毒性。转复前应先停地高辛24h，洋地黄毒甙72h。31强心甙－临床应用•地高辛：①药动学静脉给药10-30min起效，作用高峰1-2h，消除半衰期1.7d；经肾排泄，少量在肝内代谢。②用量：慢性心衰：一般采用口服；轻型患者－0.25mg/d，持续7d（洋地黄化），再改为维持量（0.125-0.25mg/d）；病情较重者－首剂0.5mg，后0.25mg/q8h，共4-6次达到全效量，改为维持量。急性心衰：首次静注0.5mg，2-4h后再注射0.25-0.5mg（注射时间应长于15min，以避免产生血管收缩反应）；小儿用量15-30ug/kg，10岁以上8-12ug/kg强心甙－临床应用去乙酰毛花甙（西地兰）：①药动学静脉给药5-30min起效，作用高峰1-2h，持续2-5h，消除半衰期36h，作用完全消失需3-6d；经肾脏排泄。②用量主要用于急性心衰，首次静注0.4-0.8mg，2-4h后再注射0.4mg，总量可达1-1.2mg（洋地黄化量）。术中需用强心甙时，多用此药（小儿为0.1-0.2mg），如洋地黄化后仍难以控制心室率，应加用β受体阻滞剂。33强心甙－临床应用•毒毛花甙K：①药动学速效强心苷，静脉给药后10-15min起效，作用高峰1-2h，持续2-3h，消除半衰期21h。在体内不代谢，以原形经肾排出。静脉作用较西地兰快，排泄快，蓄积小，减慢心率和抑制房室传导的作用较弱，适用于心衰而心率较慢的危急病例。②用量首次静注0.125－0.25mg，必要时2-4h后再注射0.125-0.25mg。儿童按7-10ug/kg，首次给一半，其余间隔0.5-2h均分给予。•洋地黄毒甙：显效慢，半衰期长，容易蓄积，若发生中毒持续时间也长，由于大部分经肝脏代谢，故对于严重肾衰患者可考虑用此药•血药浓度监测：地高辛：0.8-1.8ng/ml；洋地黄毒甙：10-35ng/ml。非肾上腺素胺磷酸二酯酶抑制剂35一、氨力农1、作用机制氨力农是双吡啶类磷酸二酯酶III抑制剂。（1）通过抑制磷酸二酯酶，使心肌和血管平滑肌中的cAMP升高。心肌：激活蛋白激酶，调控心肌内膜钙通道，细胞内Ca2+内流↑，心肌收缩力增强；同时降低LVEDP和心室壁张力，缩短心肌松弛过程，也改善心脏的舒张功能，从而降低耗