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药学大实验之三：茶碱缓释制剂的制备及释放度测定指导老师：肖靓实验目的通过制备茶碱缓释制剂，熟悉缓释制剂的基本原理与设计方法，掌握缓释制剂释放度的测定方法及要求。实验原理缓释制剂系指以延长药物在体内的吸收而达到延长药物作用时间为目的的制剂。缓释制剂的种类很多，按给药途径有口服、肌注、透皮及腔道用制剂等，其中口服缓释制剂研究最多。口服缓释制剂又根据释药过程符合一级动力学（或Higuchi方程）和零级动力学方程分为缓释制剂和控释制剂。缓、控释制剂有多种模式，如膜控释、溶蚀性骨架型、水凝胶骨架型、胃内漂浮滞留型、缓释微丸、渗透泵型等。实验原理缓、控释制剂改善药物的有效性和安全性，可减少普通剂型给药后血药浓度的峰谷比，从而具有降低药物毒副作用的发生率和强度及减少给药频率等优点。茶碱在临床上主要用于平喘，因其治疗范围窄（10~20ng/mL），制成缓释制剂可以减少血药浓度的波动，避免毒性作用，并减少服药次数。本实验制备一种茶碱溶蚀性骨架胶囊剂和水凝胶骨架片，通过延缓药物的溶解和扩散达到缓释的目的。实验原理缓释制剂的释放度测定：所用仪器和方法同一般制剂的溶出度测定。普通制剂的溶出度测定通常采用一个时间点取样，而释放度测定则采用三个以上时间点取样。本实验用市售茶碱片进行溶出度测定，而用自制缓释制剂进行释放度测定。将两者的结果进行比较，以评价缓释作用。仪器、材料及试剂（一）仪器1.紫外分光光度仪。2.溶出度测定仪。3.精密分析天平。4.恒温水浴锅。（二）材料及试剂1.乳钵（五号）。2.16、18目筛（五号）。3.微孔滤膜。4.量瓶。5.茶碱。6.羟丙基甲基纤维素。7.乳糖。8.80%乙醇。9.硬脂酸镁。仪器介绍目筛仪器介绍压片机手轮中模台板上冲下冲在压片中，手轮始终顺时针转动（如图）仪器介绍紫外分光光度仪药品槽（单槽）主要药品茶碱羟丙基甲基纤维素主要药品乳糖硬脂酸镁实验步骤（一）茶碱缓释片剂（二）茶碱缓释制剂释放度的测定茶碱缓释片剂1.处方处方组成10片量/g茶碱1羟丙基甲基纤维素（k100m）0.4乳糖0.595%乙醇溶液适量硬脂酸镁0.023茶碱缓释片剂2.操作⑴将茶碱，乳糖粉碎过100目筛。⑵羟丙基甲基纤维素过80目筛。⑶缓释片的制备。按处方量称取茶碱、羟丙基甲基纤维素及乳糖于乳钵中，将其混匀，加80%乙醇溶液制软材，过18目筛制粒。室温风干，干颗粒经16目筛整粒，称重后，按干颗粒总重加符合配方重量的硬脂酸镁，混匀压片既得。压片后把所得片剂称重。①过目筛②称重③边混匀边滴加80%乙醇完成后，所成颗粒应不能通过40目目筛，且刚好能通过18目筛。判断依据是手捏成团。压片机的调整与使用压片前，用手转动手轮，使上冲缓慢下降进入中模孔中，观察有无碰撞或摩擦现象转动手轮使下冲升到最高位置，观察下冲口面是否与中模平面相齐，若不齐则旋松压板螺栓松开齿轮压板转动上调节齿轮，使下冲口面与中模平面相齐，然后仍将压板按上，旋紧压板螺栓。至此，用手摇动手轮，空车运转十余转，若机器运转正常，则可加料试压，进行下一步调整。压片机的调整与使用充填深度的调整（即药片的量的调整）旋松压板螺栓，松开齿轮压板。转动下调节齿轮向左转使下冲芯杆上升，则充填深度减少（药片重量减轻）。调好后仍将轮齿压板压上，旋紧压板螺栓。压片机的调整与使用压力的调整（即药片硬度的调整）旋松连杆锁紧螺母，转动上冲芯杆，向左转使上冲芯杆向下移动，则压力加大，压出的药片硬度增加；反之硬度降低。调好后用扳手卡住上冲芯杆下部的六方，仍将连杆锁紧螺母锁紧。压片：由此放入干颗粒，并用玻璃棒把药品赶入孔中顺时针转动手轮（如图）第一冲程：药品均匀落入孔中第二冲程：上冲下压第三冲程：下冲把药片顶出出片并回复：把药片拨出→↘↙↖压片完成茶碱缓释制剂释放度的测定1.标准曲线的制备精密称取茶碱对照品约20mg，放至100mL量瓶中，加0.1mol/L的盐酸溶液溶解并稀释至刻度。精密吸取10mL，置50mL量瓶中，加水定容。然后取溶液0.5、1.25、2.5、5、7.5、10mL，分别置50mL量瓶中，加水定容。按分光光度法在波长270nm处测定吸收度。以吸收度对浓度进行回归分析，得到标准曲线回归方程。紫外分光光度计的使用：LCD控板样品槽紫外分光光度计的使用：控板：紫外分光光度计的使用：本实验使用石英比色皿紫外分光光度计的使用：打开电源，等候系统自检查进入主菜单如下图紫外分光光度计的使用：按1后进入光度测定（如下图）：紫外分光光度计的使用：按F1进入参数设定：按2，选择波长，输入数字，按enter输入（本实验为270nm）紫外分光光度计的使用：按return返回测量紫外分光光度计的使用：测量样品前，先把蒸馏水放入石英比色皿，测量吸光度，按A/Z键调零。茶碱缓释制剂释放度的测定2.释放的的测定把自制的茶碱缓释片，称定重量。取缓释片1片，照溶出度测定法（《中国药典》2000年版二部附录75页）第二法,释放介质为水900mL,温度37±0.5℃,转速为100r/min。依法操作，经1、2、3、4、5小时分别取样6mL，同时补加同体积释放介质，样品经微孔滤膜过滤，取续滤液1mL置10mL量瓶中，加水至刻度。在270nm处测定吸收度，分别计算出每片在上述不同时间的溶出量。经微孔滤膜过滤微孔滤膜经微孔滤膜过滤带网孔过滤器经微孔滤膜过滤轻取一片微孔滤膜，于蒸馏水中浸泡完全，用玻璃棒捞起，放入过滤器中（如图）经微孔滤膜过滤装上密封环，旋紧经微孔滤膜过滤用针筒抽气，检测微孔滤膜，当抽气后放手，针筒自动压回，则微孔滤膜正常无穿洞经微孔滤膜过滤把针头装上，用针筒抽取样品液经微孔滤膜过滤把针筒里样品过滤，过滤时前2ml液体应弃去，以免过滤器下的胶管中残留液体影响样品浓度实验数据处理1.计算各取样时间药物的累积释放量（%），结果填于表5.7-2。样品缓释片取样时间/h12345稀释倍数测定值/A累积释放量/%实验数据处理释放量测定：释放量=C*D/标示量*100%式中：C——溶出介质中药物浓度；D——溶出介质的毫升数。实验数据处理2.绘制“累积百分释放量——时间”曲线图（纵坐标为累积释放量，横坐标为时间）。3.比较不同处方茶碱缓释胶囊剂的释放曲线，作出评价。4.比较缓释片剂和缓释胶囊的释放曲线，并分析之。5.普通茶碱片在上述条件下30分钟释放量≥80%，以此评价你的缓释制剂。思考题1.设计口服缓释制剂时主要考虑哪些影响因素？2.缓释制剂的释放度实验有何意义？如何使其具有实用价值？参考文献⑴崔福德主编，药剂学实验，北京：人民卫生出版社，2004⑵张兆旺主编，中药药剂学实验，北京：中国中医药出版社，2003⑶元英进主编，现代制药工艺学，北京：化学工业出版社，2005⑷宋艤主编，制药工程专业实验，北京：化学工业出版社，2005⑸刘汉清主编，中药药剂实验与指导，北京：中国医药科技出版社，2002⑹平其能，郑梁元，药剂学实验与指导，北京：中国医药科技出版社，1994⑺田燕主编，药剂学实验教程，大连：大连医科大学出版社，2005