流行性出血热

1EpidemicHemorrhagicFever，EHF(HemorrhagicFeverwithrenalsyndrome,HFRS)流行性出血热（肾综合征出血热）2疾病简史1931～1942年在黑龙江流域中俄边境的日本和俄国军队中有该病发生。误诊为“出血性紫斑”、“异型猩红热”、“急性肾炎”、“出血性斑疹伤寒”等。以发生地点命名为“二道岗热”、“孙吴热”、“虎林热”、“黑河病”、“间岛热”。1941年据日本军队报告，在出兵中国东北的百万日军中，约有万人患出血热，病死率高达30%。1942年日本陆军军医部将上述不同名称的疾病，统称为“流行性出血热”。3疾病简史－病原体发现《关于探索“孙吴热”病原体的研究》记载：1942，侵华倭寇惨无人道对中国人进行人体实验，提出本病的病原为病毒，黑线姬鼠为宿主及耶氏厉螨为媒介的推论。4疾病简史－病原体发现1978年韩国李镐汪等及1981年我国的两个协作组先后证实并分离本病病原为汉坦病毒，促进了本病防治研究的发展，成为本病发展史上的一个里程碑，为该病的诊断、治疗和疫苗研究奠定了基础。5概述病毒出血热中的肾综合征出血热。鼠为主要传染源的自然疫源性疾病。EHF的病原是汉坦病毒（Hantavirus,HV)基本病理变化：全身广泛小血管、毛细血管损伤发热、休克、充血出血和急性肾损害，典型病例呈五期经过我国为重疫区6病原学（Etiology）属布尼亚病毒(Bunyaviridae)汉坦病毒属负性单链RNA病毒，圆形或卵圆形有核心，双层包膜、外膜有突7EtiologyEHFV基因组M：编码膜蛋白，糖蛋白，分为G1，G2；含中和抗原和血凝抗原。S：编码核衣壳蛋白（含核蛋白NP），有较强的免疫原性和抗原决定簇。L：编码聚合酶8Etiology血清型：至少可分16型汉滩病毒（野鼠型）汉城病毒（家鼠型）普马拿病毒（棕背鲆型）希望山病毒（田鼠型）汉滩病毒、汉城病毒、普马拿病毒、贝尔格莱德-多布拉伐病毒引起人类HFRS我国主要流行汉滩病毒Hantaanvirus(Ⅰ型)和汉城病毒Seoulvirus(Ⅱ型)9Epidemiology：Sourceofinfection啮齿类动物鼠（黑线姬鼠，褐家鼠，大林姬鼠、大白鼠等）人不是主要传染源褐家鼠黑线姬鼠101991-1995年全国EHF检测点地区携带HV小兽数量构成引自《流行性出血热防治手册第二版》P3111Epidemiology：Routeoftransmission类别种类传播方式动物传播（1）伤口传播与宿主动物及其排泄物（尿、粪）分泌物（唾液）接触，病毒经污染皮肤或粘膜伤口感染（2）呼吸道传播吸入被宿主动物带病毒排泄物污染的气溶胶而感染（3）消化道传播食入被宿主动物带病毒排泄物、分泌物污染的食品而感染螨媒传播（1）革螨传播通过革螨叮咬（2）恙螨传播通过恙螨叮咬垂直传播（1）患病孕妇通过胎盘传给胎儿（2）带病毒孕鼠通过孕鼠经胎盘传给胎鼠（3）带病毒革螨经卵传递（4）带病毒恙螨经卵传递12Epidemiology：Susceptibility•人群普遍易感•隐性感染率低:野鼠型为1%～4%，家鼠型为5%～16%•感染后大多发病并获得稳定的免疫力13Epidemiologicalcharacteristics地区性疫源地：欧亚大陆，我国疫情最重，与宿主鼠种的分布有关疫区分布：平原和丘陵地带姬鼠型疫区农村和林区，病情较重家鼠型疫区城市及陕西、河南等农村季节性黑线姬鼠11～1月为高峰，5～7月为小高峰家鼠3～5月为高峰林区姬鼠夏季高峰人群分布男性青壮年农民和工人多见14世界EFH/HFRS分布疫源地类型主要宿主HV型别主要分布地区姬鼠型黑线姬鼠汉滩病毒中国、朝鲜、韩国、俄罗斯的远东大林姬鼠汉滩病毒中国东北林区黄喉姬鼠多不拉戈－贝南斯拉夫尔格莱德病毒家鼠型褐家鼠汉城病毒中国等世界性分布大白鼠汉城病毒中国、日本等，世界性分布林鼠型欧洲棕背鼠普马拉病毒芬兰等北欧及东欧一些国家15流行病学人群易感性和免疫力流行地区隐性感染率可3.5～4.3%。Ⅰ型特异性抗体维持1～30年。Ⅱ型特异性抗体多数在2年内消失。16我国EHF流行的地区分布特点引自《流行性出血热防治手册第二版》P40,4417发病机制（Pathogenesis）泛嗜性感染病毒直接作用免疫作用免疫复合物引起的损伤(Ⅲ型变态反应)其他免疫反应(Ⅰ、Ⅱ、Ⅳ型变态反应）各种细胞因子和递质的作用IL-1，TNF，血浆内皮素，血栓素B2、血管紧张素Ⅱ18发病机制：休克原发性休克（1）全身小血管广泛受损，血管通透性增加，血浆外渗，血容量下降（2）血液浓缩、DIC，有效血容量进一步减少继发性休克（1）大出血（2）继发性感染（3）水电解质补充不足19发病机制：出血小血管壁损伤血小板减少和功能障碍生成减少消耗增加功能障碍DIC及凝血机制异常肝素类物质增多20发病机制：急性肾功能衰竭肾血流障碍：肾小球滤过率不足肾脏的免疫损伤肾间质水肿和出血肾缺血性坏死肾素、血管紧张素Ⅱ激活肾小管腔阻塞21病理解剖基本病变小血管（包括小动脉、小静脉和毛细血管）内皮细胞肿胀、变性和坏死。肾、心脏、脑垂体等器官病变。22病理变化共点全身小血管和毛细血管广泛损害多发性出血严重的渗出和水肿灶性坏死和炎细胞浸润广泛的微血栓形成23弥漫性肿胀的肾脏24（A）肾小球大部分呈凝固性坏死，毛细血管襻及鲍曼氏囊结构破坏，模糊不清，细胞色淡，内残存少数细胞核；（B）肾小球普遍坏死，上皮细胞及基底膜分离，多数小管内皮细胞破碎消失。25HFRS患者尸检所见，大脑脑回血管普遍扩张，充血26临床表现Clinicalmanifestations潜伏期：7－14d（4－46d）三主症：发热、充血和出血、肾损害五期经过：发热期、低血压休克期、少尿期、多尿期、恢复期重症病例可有二或三期重叠，而轻症不典型病例则可越期而不具备五期经过多器官受损27Clinicalmanifestations发热期（Febrilephase）发热急骤，热退后病情加重全身中毒症状“三痛”——头痛、腰痛、眼眶痛胃肠中毒症状神经、精神中毒症状毛细血管损害征：充血、出血和渗出“三红”，酒醉貌（drunkenness）搔抓样、条索点状出血点、瘀点、瘀斑。渗出性水肿肾损害：尿蛋白，管型。其他28球结膜出血条索状出血点Clinicalmanifestations29颜面部充血水肿，“酒醉貌”Clinicalmanifestations30可见结膜明显充血、出血，鼻腔、口腔可见血污Clinicalmanifestations31上肢可见明显出血点、大片瘀斑Clinicalmanifestations32发热三红酒醉貌，头眼腰痛像感冒，腋腭鞭击出血点，恶心呕吐蛋白尿。尿膜状物Clinicalmanifestations33Clinicalmanifestations低血压休克期Hypotensive(shock)phase4～6病日持续时间越长，病情越重BP、HR末梢灌注不良消化道、精神神经症状、渗出加重、血液浓缩、出血加重（DIC)、电解质紊乱、ARDS、急性肾功能衰竭难治性：＞24h，心、肝、脑、肺、肾两衰以上34Clinicalmanifestations少尿期（Oliguricphase）5～8病日（3～10d)24小时尿量1000毫升——少尿倾向24小时尿量500毫升——少尿24小时尿量50毫升——无尿ARF:尿毒症：胃肠道、CNS、出血贫血酸中毒、水电解质紊乱高血容量综合征：静脉充盈、脉搏洪大、血压增高、血液稀释、肺水肿、脑水肿35Clinicalmanifestations多尿期（Diureticphase）病程9～10天移行期尿量由500ml增至2000ml多尿期早期每日尿量2000ml，多尿期后期每日尿量3000ml恢复期（Convalescentphase）尿量恢复为2000ml以下，精神食欲基本恢复36临床分型轻型中型重型危重型非典型体温℃3939~40≥40同重型38中毒症状轻较重重及渗出严重难治性轻血压正常SBP90脉压差30休克同重型正常出血出血点明显出血皮肤和腔道同重型散在少尿期无有5天或无尿2天同重型无肾损害轻尿蛋白+++严重同重型尿蛋白±氮质血症无可有严重≥42.84/L无心衰无无无有无肺水肿无无无有无脑水肿无无无有无脑出血无无无有无脑疝无无无有无Clinicalmanifestations37实验室检查血常规:白细胞增高，异型淋巴细胞（Atypicallymphocytes）；血液浓缩，血小板减少。尿常规:尿蛋白，红细胞、白细胞和管型生化检查:BUNCr,电解质凝血功能血小板减少（Thrombocytopenia）38实验室检查病原学检查病毒分离血清、血细胞和尿液接种Vero-E6/A549细胞中，可分离EFH病毒免疫学检查EHF抗原ELISA免疫荧光IgM抗体1：20（+）IgG抗体1：40（+）双份血清滴度4倍升高分子生物学检查39并发症腔道出血中枢神经并发症肺水肿成人呼吸窘迫综合征(ARDS)心衰肺水肿其他40诊断（Diagnosis）1.流行病学资料：季节、地区病前2月内疫区生活史鼠类接触或食过鼠类污染食物41Diagnosis2.临床特征突然起病,发热,体温急剧上升,多在39度以上,一般3-7天降退.热退后,其他症状加重全身中毒症状:“三痛”、全身酸痛、肾区叩痛。明显消化道症状。毛细血管损伤征象：“三红”、酒醉貌、渗出、出血肾脏损害表现：腰痛、肾区叩痛、可出现少尿、血尿、多尿或尿膜状物及尿毒症五期经过42Diagnosis实验室检查血象：WBC升高，异型淋巴细胞增多，血小板下降肾功能受损：尿有形成分增多，血BUN、Cr升高血清血检查：4天内Anti-EHF-IgM（+）或双份血清Anti-EHF-IgG4倍升高或5病日后，单份血清Anti-EHF-IgG1：320病原学检查：汉坦病毒抗原或RNA43早期诊断如出现以下情况须考虑本病可能：急性发热、高度乏力、明显消化道症状发热伴“三痛”、肾区叩痛、全身痛发热伴“三红”，眼结膜、咽部充血潮红，球结膜水肿发热伴出血现象血象检查，血小板减少、较多的杆状核细胞和异型淋巴细胞发热、尿蛋白阳性且迅速增加发热伴ALT升高，不能用其他原因解释者Diagnosis44鉴别诊断发热期：流感、流脑、恙虫病、登革热、伤寒、钩体病、败血症等。休克期：中毒性菌痢、流脑、大叶性肺炎、感染性休克等。剧烈腹痛者：外科急腹症以肾衰表现者：原发性肾小球肾炎，肾盂肾炎，钩体病。明显出血者：血小板减少性紫癜，过敏性紫癜，消化性潰疡，DIC。Diagnosis45治疗（Treatment）治疗原则三早一就（早发现、早诊断、早治疗、就近治疗）综合治疗为主早期抗病毒中晚期对症治疗防治三关（休克、出血、肾功能衰竭）46发热期：抗病毒、抗渗出、抗出血。预防低血压休克和肾功能衰竭抗病毒治疗：利巴韦林(ribavirin)，1g/d,持续3-5天，发病4天内应用保护小血管、减轻外渗。改善中毒症状：预防DIC：低右、丹参、肝素等。液体疗法：适当补充血容量，预防休克。Treatment47低血压休克期积极补充血容量，尽快稳定血压，纠正酸中毒，改善微循环。补充血容量：早期、快速、适量晶胶结合，以平衡盐为主。胶体:低右、甘露醇、血浆白蛋白纠正酸中毒：5%NaHCO3血管活性药物及皮质激素强心抗出血Treatment48少尿期:稳、促、导、透稳定内环境：严格控制入量，维持水电、酸碱平衡，减少蛋白分解。促进利尿：甘露醇，速尿。导泻及放血疗法：透析疗法：并发症治疗：消化道出血，脑水肿，心衰，肺水肿，AIDS，DIC。Treatment49透析疗法指征：少尿超过4天或尿闭24小时以上，经利尿无效尿毒症表现明显：BUN28.56mmol/L高血容量综合征伴肺水肿、脑水肿及严重意识障