了解钆基造影剂以优化结果

了解钆基造影剂以优化结果第一部分钆基造影剂概述：从分子水平谈起Weinreb医生概述钆基造影剂属性。JeffreyC.Weinreb医生介绍钆基造影剂（GBCAs）可用作磁共振（MR）造影剂，其含有镧系元素中的稀土金属钆（Gd）作为活性成分。自从它们在25年前首次被批准使用以来，钆基造影剂已成为临床磁共振成像（MRI）的多功能和不可或缺的工具。它们可以显著提高许多病理组织的可见性和特征。钆基造影剂也用于描绘正常和异常的血管结构和病理生理过程。虽然其他类型的磁共振造影剂已经可用，但钆基造影剂仍然占主导地位。本专栏回顾了钆基造影剂的基础知识和影响其在身体内运转的属性。以下专栏将主要概述其在肝脏疾病中的安全性及其临床应用。磁共振成像要了解钆基造影剂，必须对MRI有一个基本的了解。进入核磁共振扫描仪中的患者经受强大的磁场，使其体内的水质子（氢核）有序地排列。当施加以射频脉冲形式的能量时，这种有序排列被扰乱。当射频脉冲随后被关闭时，能量被释放，质子重新有序地排列。通过MRI扫描仪测量和定位这种能量以产生图像。纵向（T1）和横向（T2）弛豫时间记录了质子恢复并返回其天然状态所需的时间。MR图像上的信号强度（从黑色变为白色）部分由T1和T2弛豫时间确定。弛豫时间的倒数（分别为1/T1和1/T2）被称为弛豫率（分别为r1和r2）或弛豫效率，并且是造影剂缩短弛豫时间的效率的量度。钆基造影剂钆是原子序数为64的重金属，属于镧系元素。镧系元素最常见的氧化态是+3。[1]钆很适合用作MR造影剂，因为它具有7个不成对的电子，因此具有顺磁性。这意味着它可以缩短附近质子的T1和T2弛豫时间。由于MR图像上的信号强度部分由T1和T2弛豫时间确定，所以钆基造影剂的顺磁特性会影响体内含有钆基造影剂的不同组织和体液的显像。与其他放射学检查中使用的碘化造影剂不同，MR造影剂通过影响分子邻域中质子的弛豫时间影响而间接起作用。[2]换句话说，使用钆基造影剂获得的MR信号不是来自顺磁性造影剂本身，而是来自其对相邻组织质子的影响。其影响程度不仅取决于特定钆基造影剂的化学结构及浓度，还取决于MRI扫描仪的磁场强度和用于获取图像数据的特定MRI脉冲序列。对于大多数常规临床应用和批准的剂量，钆基造影剂的T1缩短效应被利用来增加信号强度（即，图像上的亮度）。[2]钆3+离子在生物系统中是有毒的，因为它们的分子大小与二价Ca2+离子几乎相同，它们会在需要Ca2+发挥正常功能的细胞途径中，与Ca2+发生竞争。[1]因此，当用作临床MRI的静脉造影剂时，钆离子必须与有机配体螯合，使其不具有生物毒性，但仍然可以有效地影响附近组织/体液质子的弛豫时间。钆基造影剂的种类虽然钆是所有钆基造影剂的增强性质的关键因素，但配体的化学结构决定了每种特定造影剂的增强程度、药代动力学、电荷、生物分布、稳定性和毒性。根据配体的化学结构为链状或大环结构，对钆基造影剂进行分类，其中一些被归类为高弛豫效率造影剂。它们也可以根据其物理性质（离子与非离子）分类，或根据其非特异性细胞外或组织特异性的生物分布和排泄方式，进行临床应用分类（表1）。[2,3]Loremipsumdolorsitamet,consecteturadipiscing表1.钆基造影剂的特性名称品牌名称结构种类钆双胺Omniscan®链状非离子型细胞外钆弗塞胺OptiMARK®链状非离子型细胞外钆喷酸葡胺Magnevist®链状离子型细胞外钆贝酸二葡甲胺MultiHance®链状离子型肝胆钆塞酸二钠Eovist®/Primovist®链状离子型肝胆钆膦维司磷酸三钠Ablavar®/Vasovist®链状离子型血池钆布醇Gadovist®大环非离子型细胞外钆特醇ProHance®大环非离子型细胞外钆特酸葡甲胺Dotarem®大环离子型细胞外钆基造影剂概述链状类与大环类钆基造影剂市面上有两种结构不同的钆基造影剂类别：链状（“开链”）类或大环类。对于链状类钆基造影剂，聚氨基-羧基骨架缠绕在钆3+离子周围，却不完全包围它。在大环结构中，钆3+离子在配体的腔隙中被完全“包围”。[1]钆3+与大环配体的离解速率比从链状配体慢，因此被认为是更稳定的。当发生解离时，释放的钆离子由循环血液中的各种竞争阴离子和阳离子结合蛋白质捕获。高弛豫效率的钆基造影剂根据钆基造影剂的弛豫效率和局部组织浓度的函数，其在缩短弛豫时间的能力方面有所不同。一些第二代钆基造影剂具有比早期钆基造影剂更有效的增强效果，有时被称为“高弛豫效率”造影剂。根据临床需要，可以利用高弛豫效率，以增加强度或降低造影剂的剂量。高弛豫效率钆基造影剂特别适用于需要快速成像的临床应用，如灌注和对比度增强的MRA。非离子与离子型钆基造影剂钆基造影剂也可以是非离子型（其中羧基组数量减少到3，并中和钆3+的3个正电荷)或离子型（其中剩余的羧基组用钠或葡甲胺盐化）。非离子和离子型造影剂之间的主要区别在于当离子化合物进入诸如血液等体液时，离子化合物解离或溶解成带电粒子。当非离子造影剂进入溶液并且具有较低的粘度（对应于“浓度”的非正式概念的测量值）和渗透压（每千克水中的溶液中的分子和颗粒数量的测量值）时，并不会溶解成带电粒子。尽管离子和非离子型钆基造影剂都与血液相比具有高渗透性，但非离子型钆基造影剂的渗透压更接近生理状况。[3]非特异性细胞外钆基造影剂与组织特异性钆基造影剂钆基造影剂可以分为非特异性或组织特异性。非特异性细胞外造影剂类似于计算机断层扫描CT中使用的碘化剂。它们最初短暂地分布于血管内，然后扩散到整个身体的细胞外间隙，而不会选择性地在任何器官中积累。非特异性细胞外造影剂是对比增强MRI的“主力”，广泛用于临床。其人体血浆半衰期约为90分钟，大部分造影剂在6小时内从体内消除，除非有肾功能受损。[4]它们不会穿过完整的血脑屏障（BBB），但对于以破坏BBB为特征的疾病，如大脑和脊髓中的感染和肿瘤，它们可以用于增强。它们可用于整个身体其他病理过程的静态或动态成像。细胞外钆基造影剂主要通过肾脏的肾小球滤过而排泄到体外，而在体内没有任何代谢变化，因此也可用于评估肾功能。组织特异性钆基造影剂至少部分地针对特定组织或器官，例如肝脏或血管系统。[5-9]例如,2种钆基造影剂（钆贝酸二葡甲胺和钆塞酸二钠）表现出一定程度的肝脏特异性，因为其可通过载体介导的跨细胞膜转运，由肝细胞选择性吸收一部分注射剂量。静脉给药后，这些类型的钆基造影剂具有类似于非特异性细胞外造影剂的初始血管内期，但在后期，它们可积聚在肝细胞中并增加肝脏及其后胆道系统的信号强度（亮度）。因为大多数原发性和转移性肝脏恶性肿瘤不含有功能性肝细胞，因此在明亮的肝脏背景下，它们通常不会增强并变得更加显眼。血池钆基造影剂提供更长的血管内分布期。通过设计能与血液中的循环白蛋白可逆性结合的含钆造影剂，可以防止造影剂快速扩散到血管外间隙。[7]螯合物-白蛋白复合物的分子越大，T1弛豫时间越短，单位钆剂量的增强效能越好。这些类型的造影剂可能非常适合MR血管造影术（MRA）。血池造影剂还可以由高分子量的钆络合物组成，其不会通过正常的毛细血管壁扩散，而是通过肿瘤血管生成期间存在的缺陷血管结构扩散。这些类型的造影剂不仅可用于MRA，还可用于估计肿瘤微血管系统的通透性。第二部分钆基造影剂的安全性Kalb、Martin和Duke医生考查与钆基造影剂相关的肾源性全身性纤维化和过敏性休克的风险，以及在怀孕期间使用时的安全性。BobbyKalb,医生;EugeneDuke,医生;DiegoR.Martin,医生,博士介绍自1988年首次引入临床应用以来，钆基造影剂（GBCAs）的安全性已经通过多项临床试验和全球超过2亿次的对比增强磁共振成像（MRI）检查，而得到很好的验证。在本专栏中，将讨论与注射钆基造影剂相关的安全性问题。将描述不同类别的临床批准使用的MRI造影剂之间的化学性质的差异，其重点在于影响安全性的因素。不同的钆基造影剂的区别以及对安全性的影响美国食品和药物管理局（FDA）目前批准用于临床的9种钆基造影剂的不同分子结构和生物化学性质，以其独特的方式影响每种造影剂的安全性和临床适用性。钆基造影剂的稳定性取决于钆离子与内源性金属（如钙、锌、铁和铜）竞争过程中，钆离子与螯合造影剂的结合程度，这些内源性金属会导致钆螯合物不稳定，从而发生解离（称为金属转移）。在体外，各种钆基造影剂的稳定性可以用其热力学稳定性常数表示(Ktherm)或条件稳定常数(Kcond7.4),在生理pH值为7.4时测量。更高数值的Ktherm和Kcond表明在平衡状态下，存在更少的游离钆3+，表现出更大的稳定性。[10]不同钆螯合物的化学成分影响热力学稳定常数，从而影响游离钆3+离子（其与螯合物分离）的数量。已经发现非离子链状钆化合物是最不稳定和最可能解离的，而离子链状螯合分子具有中等稳定性。大环类钆基造影剂衍生自围绕钆3+离子的聚氨基环，提供最高的条件稳定性和最低的分离速率。[11,12]影响游离钆3+离子数量（通过注射钆基造影剂产生）的另一个因素是受排泄途径影响的患者暴露时间。在没有基础肾病的情况下，不同钆基造影剂的消除半衰期可能不会显著影响游离钆3+离子在组织中的沉积速率。然而，在存在肾脏疾病的情况下，已显示出延长的生物消除半衰期，从而增加了游离钆3+离子在软组织中的沉积，进而影响钆基造影剂的安全性。大多数钆基造影剂被肾脏排泄；然而，一些造影剂（钆贝酸二葡甲胺、钆塞酸钠和钆磷维塞三钠）具有不同程度的胆汁排泄，在肾脏疾病情况下，胆汁排泄可能增加，为钆螯合造影剂提供了排泄的替代途径。钆基造影剂和肾源性全身纤维化钆基造影剂在临床注射剂量下并没有肾毒性。在需要进行对比增强成像的肾功能不全患者中，它们被用作碘化造影剂的替代物。[13]随着更新的MR技术的发展，特别是磁共振血管造影（MRA）的发展，施用高剂量的钆基造影剂以优化MRA图像质量，通常需要2至3倍的包装说明书上列出的剂量。在将钆基造影剂引入临床应用大约十年后，以严重皮肤硬结为特征的全身性纤维化疾病的报道开始出现。[14]这种被称为肾源性全身纤维化（NSF）的病症被认为是肾移植患者或透析患者的主要特征。直到2006年，这种病症才与钆基造影剂的使用联系起来。[15]2006年6月，FDA发布了一项公共卫生咨询信息，警告不要在终末期肾脏疾病患者中使用钆基造影剂。到2007年5月，FDA已经发布了黑框警告，并对所有钆基造影剂的产品标签提出了新的要求。虽然肾源性全身纤维化的发病机制尚未完全了解，并且可能是多因素的，但严重肾功能不全患者暴露于钆基造影剂通常被认为是常见因素，尽管在没有钆基造影剂给药的情况下已报道肾源性全身纤维化病例。[16]病情通常在暴露数天至数月后出现。[17]由于钆化合物被肾脏排泄，所以在肾功能不全的情况下，它们停留在体内较长时间。在健康志愿者中，钆双胺的半衰期约为1.3小时，而终末期肾病患者为34小时。[18]据推测钆基造影剂在肾功能衰竭患者中的延迟排泄增加了从螯合造影剂中解离出的钆离子数量，钆离子随后与生物组织反应，导致炎症反应和纤维化大量出现。在肾源性全身纤维化患者组织中检测到的游离钆支持这一推测。[19,20]也已经证明，与慢性血液透析患者相比，慢性腹膜透析患者暴露于钆基造影剂后发生肾源性全身纤维化的风险较高。[21]与血液透析相比，钆的腹膜清除时间较长[18,22]，这支持了长时间暴露于钆可导致更长时间解离的推测，从而增加肾源性全身纤维化的发生率。肾源性全身纤维化的发生概率随使用的GBCA而变化。多项研究已经证明不同钆基造影剂之间的稳定性差异，暴露于最不稳定的造影剂的患者在软组织中沉积的钆的数量增加。这些最不稳定的造影剂（链状非离子化合物）也与绝大多数肾源性全身纤维化病例有关，其中大多数病例与使用钆双胺相关。[23]美国放射学会（ACR）将化合物分成3组（见表2）：§I类：与最多肾源性全身纤维化病例相关的造影剂；§II类：与少数（如果有的话）无混杂因素的肾源性全身纤维化病例