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莫雷西嗪的基础与临床moricizine朱文青抗心律失常药物治疗莫雷西嗪的临床与基础•莫雷西嗪(Moricizine，又名乙吗噻嗪Ethmozine)是常见的抗心律失常药物之一。该药属吩噻嗪类衍生物，化学结构为莫雷西嗪的临床与基础•1964年由苏联合成，美国杜邦公司于70年代从苏联引进，1989年获得美国FDA批准。并完成4期临床研究。我国于1980年由天津医药工业研究所试制，并完成药理、毒理等试验，1985年开始应用于临床。研究结果表明：该药有较好的抗心律失常作用，对房性、室性过早搏动，房性、室性心动过速。室上性心动过速(室上速)、预激综合征伴室上速有效，作用快，副作用小，对心肌无抑制。长期服用较安全，对儿童疗效亦佳。总有效率75%～85%。莫雷西嗪的药代动力学•莫雷西嗪口服吸收良好，主要经肝脏代谢，有明显首过效应，正常人服后仅1%的药物呈原形由尿液排出，故代谢完全，生物利用度为34%。•血浆浓度达峰时间1～3h(平均1.5h)。血浆浓度与口服剂量呈线性关系。一次口服600mg，平均峰浓度为1.72±1.19μmol/ml，谷浓度为0.04μmol/ml健康人服后半衰期为3～4h，心律失常患者为6～13h(10±3h)。心律失常患者静注本药，半衰期为0.8～4h，较口服明显缩短。肾功能不全者半衰期可达47.5h。HowricDL，eta1.Dispositionofmoricizine(ethmozine)inhealthysubjectsafteroraladministratianofradiolablleddrug．EurJClinPharmacol，1987；32：607WoosleyRL，MoganrothJ.PharmacokineticsofmoricizineHCl.AmJCardiol.1987Oct16;60(11):35F-39F.Review.MorganrothJ，etal．Abstractsofthe54thScientificsessions:clinicalresearchcardiovasculardrugsantiarrhymics．Circulation，1981；64(4)SuppⅣ:263莫雷西嗪的药代动力学•患者一次口服本药300mg后0.5h血药浓度迅速上升，2h达高峰，6h下降近—半。•平均血药峰值浓度为0.83±0.78μg/ml;•平均达峰时间为2.84±1.38h;•半衰期为3.01±1.35h;•个体间差异较大，血药浓度与剂量相关性较差。•原有肝功能异常者,半衰期相应延长。莫雷西嗪的药代动力学•本药与西咪替丁合用时，因后者抑制肝微粒体酶，可使本药半衰期延长1倍，故二者合用时，应调整本药剂量，但西咪替丁不影响其疗效。•在肾功能正常者中，与地高辛合用时，二者血浆浓度均无显著改变。提示二者间无明显的相互作用。与华法令或心得安合用时，亦无明显的药物间相互作用。BiollazJ,ShaheenO,WoodAJ．Cimetidineinhibitionofethmozinemetabolism．ClinPharmacolTher.1985Jun;37(6):665-8.KennedyHL．etal.Druginteractionwithethmozine(MoricizineHCl)．AmJCardiol.1987Oct16;60(11):79F-82F.Review.心律失常发生机制•折返•自律性异常•触发活动折返(reentry)•折返reentry:一次冲动下传后，又可顺着环路折回，再次兴奋原已兴奋过的心肌，是引发快速型心律失常的重要机制之一.•解剖性折返房室结折返性室上性心动过速房室折返性室上性心动过速房扑、房颤•功能性折返心肌梗死后疤痕区与正常组织间细胞间藕联改变所导致的折返型室性心动过速•解剖性折返发生的决定因素1.存在解剖学环路2.环路中各部位不应期不一致3.环路中有传导性下降的部位自律性异常•当交感神经活性增高、低血钾、心肌细胞受到机械牵张时，动作电位4相斜率增加，窦房结以外的起搏传导系统心肌纤维自律性增高•原来没有自律性的心房、心室肌在缺血缺氧条件下可出现异常自律性，且它们形成的冲动频率超过窦房结，这种异常自律性向周围组织扩布可产生早搏或心动过速触发活动•某些情况下，心肌细胞在一个动作电位后产生一个提前的除极化，称为后除极(afterdepolarization),后除极的扩布即会触发异常节律，发生心律失常。图7早期后除极与延迟后除极触发导致冲动发生异常（触发激动）早期后除极•（earlyafterdepolarization)•一种发生在完全复极之前的后除极，常发生在2，3相复极中，APD过度延长时易于发生。•早后除极所触发的心律失常以尖端扭转型心动过速常见。迟(晚期)后除极•delayedafterdepolarization•细胞内钙超载时发生在动作电位完全或接近完全复极时的一种短暂的振荡性除极。•诱发迟后除极的因素有强心甙中毒、心肌缺血、细胞外高钙等抗心律失常治疗•降低自律性•减少后除极•消除折返莫雷西嗪的电生理作用•该药属Ⅰb类抗心律失常药物。与利多卡因相似，动物试验在离体犬心肌传导纤维上可降低电位0相除极最大上升速率，加速2相及3相复极化(与剂量相关)，缩短动作电位时间。与利多卡因不同之处是不影响心肌传导纤维4相自发除极坡度。莫雷西嗪的电生理作用•不影响窦房结的自律性，轻度抑制窦房、房内、房室结、希氏束及心肌的传导功能。•本品可使PR间期延长约20%，QRS间期延长19%，但QTC无明显改变。•对正常窦房结影响甚小，但在有窦房结病变者中可引起窦性心动过缓，窦房结恢复时间延长。LVRosenshtraukh.ElectrophysiologicaspectsofMoricizineHCl．AmJCardiol，1987；60：27LVRosenshtraukh.EffectofethmozineontheautomaticfunctionoftheAVnodeandsinoatrialconductioninthepatientswithnormalandimpairedfunctionofthesinoatrialnode．Kardiologiia，1983；23：47莫雷西嗪的电生理作用•国内浦介麟等对12例预激伴室上速患者静注本药后进行电生理研究表明：•本药明显抑制旁道传导功能，延长有效不应期，对正常房室传导系统影响较小，对窦房结和心室复极功能无影响。本药终止和预防诱发的心动过速有效率分别为75%和42%。•本药的电生理作用是通过阻断细胞膜上Na通道，抑制了快速内向Na+流及影响Na+-Ca2+变换，故有人认为属于ⅠC类抗心律失常药物。浦介麟，等．乙吗噻嗪对颓激综合征伴室上性心动过速患者的临床电生理效应。中华心血管病杂志，1988；16(6)：329VaucnanWilliamEM．Classificationoftheantiarrhythmicactionofmoricizine．JClinPharmacol，1991；31：216莫雷西嗪的抗心律失常作用•早期应用由于剂量偏小(30～225mg/d)效果不理想。美国于1976年开始对该药进行临床试验。将剂量增至300-1500mg/d(8.5～11.5mg／kg)，分三次口服。对各种早搏的疗效较好。•Smetnev等报道：治疗室上性心动过速时，口服15mg/kg/d，有效率40-75%，静注1.5～2.0g/kg使72%的病人终止室上速，并能预防68%的病人复发。•口服600-800mg/d能预防40%的预激综合症患者室上速的发作。静注使66%的交界性心动过速转为窦性心律。SmetnevASetal.Clinical,electrophysiologicandantiarrhythmicefficacyofmorizineHCl.AmJCardio1．1987;60;40F莫雷西嗪的抗心律失常作用•徐济民等报道50例快速型心律失常患者静注本药，50～100mg/次，总有效率86%，显效68%。其中预激伴房颤、预激伴室上速、室速疗效显著，对原发性室上速亦有一定疗效，但效果不及维拉帕米静注。•程瑛等报道，口服600-800mg/d治疗各种心律失常，总有效率77%。其中室早79.4%，室早伴短阵室速77.7%，房早77%，阵发性房速64%，对房颤复律无效。徐济民，等静注乙吗噻嗪治疗快速心律失常．新药与临床，1988；7(2)：75程瑛，等．抗心律失常新药乙吗噻嗪的临床观察．中国循环杂志，1986;2:78莫雷西嗪的抗心律失常作用•国内报道43例扩张型心肌病室性心律随访4年发现：•持续应用莫雷西嗪能有效的减少近期(1～2年)PVC数量，但远期(3～4年)效果，其不仅不能使PVC数减少，且能使PVC数增加，这可能与其致心律失常有关。•在死亡的14例中，有9例为恶性室性心律失常的直接结果，莫雷西嗪的应用并未使心律失常性猝死减少，相反能使心力衰竭性死亡增加，这可能与其潜在的负性肌力有关。莫雷西嗪的抗心律失常作用•张麟等对103例近期起病房颤患者的随机对照研究发现：口服莫雷西嗪能有效预防近期阵发性房颤的发作,3天内效果明显优于口服普罗帕酮(600mg/d),3天后至4周两组间无明显差异。孤立性房颤•56例患者,男42例、女14例,年龄52±18.5岁•经心电图和Holter证实为阵发性房颤,且无器质性心脏病者•用药前3天停用各种抗心律失常药物,然后给予莫雷西嗪,剂量从450mg/d开始,无效者每隔2～3天剂量增加至800mg/d,分3～4次口服•疗效判定:显效为用药后房颤消失或发作次数较用药前减少90%以上,有效为房颤发作次数较用药前减少50%以上,无效为达不到上述标准。•有效者出院后继续用药,每个月复查,观察疗效和不良反应,随访6个月孤立性房颤•56例显效24例(42.8%),有效14例(25%),总有效率67.9%;•38例有效患者中,服用450mg/d者15例,服用600mg/d者20例,服用800mg/d者3例。•用药前后心电图检查无明显变化。•肝肾功能在用药后无异常。莫雷西嗪的抗心律失常作用•张云等在对67例非瓣膜病心房纤颤予口服莫雷西嗪研究发现，心功能Ⅰ~Ⅱ级转律成功34/47例(72.34%)，与心功能Ⅲ级7/20例(35%)比较差异有非常显著性(P0.01)，其次与病程有关，房颤维持时间1年者21/29例(72.41%)转为窦性心律，1年者仅为20/38例(52.6%)。两组比较差异有显著性(P0.05)。而与心脏病类型、左房内径大小、患者年龄无相关性。莫雷西嗪对室颤和ICD除颤影响•莫雷西嗪不改变室颤诱发或ICD除颤阈值，•肾上腺素将ICD除颤阈值从20.8J，提高到23.7J•莫雷西嗪对植入ICD的患者是安全的抗心律失常药物•内源性肾上腺素水平升高可导致ICD除颤阈值升高，除颤难度加大。CASTⅡ研究•CASTII研究(CardiacArrhythmiaSuppressionTrialII)抑制心律失常研究II•目的：莫雷西嗪对心梗后存活者的抗心律失常作用以及与生活质量的关系•随机，双盲，安慰剂对照•初期试验1325名患者（665人服用莫雷西嗪，660人服用安慰剂），长期试验1155名患者（581人服用莫雷西嗪，574人服用安慰剂）。时间：心梗90天之内。长期试验纳入1374名患者•随访2周（初期试验），平均18个月（长期试验）•治疗：莫雷西嗪200mg一天三次（初期试验），增加至300mg一天三次（长期试验）,或安慰剂（所有试验）Effectoftheantiarrhythmicagentmoricizineonsurvivalaftermyocardialinfarction.TheCardiacArrhythmiaSuppressionTrialIIInvestigators.NEnglJMed1992;327:227.CASTⅡ研究•结果：在2周的初期试验