2014.12陈民辉(江苏CFDA)―仿制药质量一致性评价――固体口服制剂的溶出曲线方法学研究

LOGO仿制药质量一致性评价——固体口服制剂的溶出曲线方法学研究2014年12月江苏省食品药品监督检验研究院陈民辉背景——溶出曲线研究的作用为仿制产品体内生物等效性试验提供研究指导1234用于剖析参比制剂的内在技术特点用于仿制药与被仿制药质量的一致性评价建立用于质量控制的溶出度试验方法仿制药质量一致性评价的技术指导原则12口服固体制剂的参比制剂确立指导原则普通口服固体制剂溶出曲线测定与比较指导原则参比制剂的选择原研产品.遴选仿制产品.溶出曲线评价方法的建立选定参比参比考察确立方法予试验查阅文献总体评估适度的区分力产品背景：酒石酸美托洛尔是世界十大畅销药品之一，全球销量最大的β受体阻滞剂，为治疗高血压、心绞痛的首选药物。于1975年由ASTRA公司研制开发，商品名“倍他乐克”。参比制剂：为阿斯利康制药有限公司无锡工厂生产提供的酒石酸美托洛尔普通片，包括25mg、50mg和100mg三个规格，每规格3个批次。案例——酒石酸美托洛尔片溶出曲线方法的建立酒石酸美托洛尔片样品信息唯一号批号规格片/盒含量（％）JS2012YT0408121005125mg20100.2JS2012YT0409121005225mg20100.0JS2012YT0450121005325mg2099.7JS2012YT0410121001650mg2099.8JS2012YT0411121001850mg2099.7JS2012YT0412121001950mg2098.8JS2012YT076660001223100mg220100JS2012YT076760001345100mg30099JS2012YT076860001346100mg3001001、原研产品的溶出度测定方法2、美国FDA溶出曲线数据库、《日本橙皮书》、各国药典及其他法定标准方法3、原研产品的技术特点及仿制产品的临床疗效差异性4、安全性相关的技术指标查阅产品相关文献酒石酸美托洛尔片国内外标准对比表项目ChP2010BP2010USP35JPXVI[性状]白色片///[鉴别](1)化学鉴别(1)IR鉴别(1)IR鉴别UV-Vis鉴别(2)HPLC鉴别(2)TLC鉴别(2)UV-Vis鉴别(3)UV-Vis鉴别(3)HPLC鉴别[检查]有关物质HPLC法。限度：单个最大杂质≤0.3%，杂质总量≤0.5%HPLC法。限度：单个最大杂质≤0.3%，杂质总量≤0.5%//含量均匀度25mg规格有此要求/符合规定符合规定溶出度转篮法，100转/分，氯化钠的盐酸溶液（取氯化钠，加盐酸7ml，加水至1000ml）900ml或500ml为溶出介质，30分钟取样，274nm测定。限度：75%/转篮法，100转/分，不加酶的人工胃液900ml为溶出介质，30分钟取样，275nm测定。限度：75%桨板法，50转/分，水900ml为溶出介质，30分钟取样，HPLC法测定。限度：80%其他符合片剂通则符合片剂通则符合片剂通则符合片剂通则[含量测定]HPLC法。限度：95.0-105.0%UV法，无水乙醇为溶剂，274nm测定，对照品法。限度：95.0-105.0%HPLC法。限度：90.0-110.0%HPLC法。限度：93.0-107.0%结构式：解离常数（25℃）：pKa≈9.737℃在各溶出介质中的溶解度：pH1.2：1.0g/ml以上pH4.0：1.0g/ml以上pH6.8：1.0g/ml以上水：1.0g/ml以上酒石酸美托洛尔理化性质日本橙皮书收载情况：溶出度试验条件：桨法/50转20mg规格片剂A型（阿司利康）20mg规格片剂B型（诺华）40mg规格片剂A型（阿司利康）40mg规格片剂B型（诺华）1、解离常数（pKa）的测定2、pH-溶解度曲线图的测定3、溶液稳定性测定原料药理化性质的测定采用电位pH滴定法，通过滴定过程中电位的变化，由仪器判断终点。根据水溶液中共轭酸碱对应活度pH=pKa+log(αA/αB),当αA=αB，pH=pKa，该值对应于半中和电位点的pH，电位滴定仪工作站可从滴定曲线上自动评估得到强电离药物的电离常数。结果测得酒石酸美托洛尔电解常数pKa为9.7，与日本橙皮书收载结果一致。酒石酸美托洛尔pKa的测定酒石酸美托洛尔溶解度测定结果批号溶剂称样（g）体积（ml）现象606147水1.001.00完全溶解pH1.21.001.00完全溶解pH2.01.001.00完全溶解pH3.01.001.00完全溶解pH4.01.001.00完全溶解pH5.01.001.00完全溶解pH6.01.001.00完全溶解pH6.81.001.00完全溶解pH7.01.001.00完全溶解pH8.01.001.00完全溶解1、按照原料药理化性质的测定给出酸性、中性、碱性和难溶性药物等不同类别进行优化选择2、对于“pH值依赖型药物”的溶出介质选择3、肠溶型药物的的溶出介质选择溶出条件的选择1、酸性药物的普通制剂：pH值分别为1.0或1.2、5.5-6.5和6.8-7.5、水。2、中性或碱性药物/包衣普通制剂：pH值分别为1.0或1.2、3.0-5.0和6.8、水。3、难溶性药物普通制剂：pH值分别为1.0或1.2、4.0-4.5和6.8、水4、肠溶制剂：1.0或1.2、6.0、6.8和水溶出介质的选择装置的选择桨法篮法桨法+沉降篮溶出装置方法条件介质体积转速取样时间点500ml900ml1000ml桨法50～75转/分钟篮法75～100转/分钟5、10、15、30、45、60、90、120、180、240、360、420、480、520、600分钟方法学验证：专属性、准确度、精密度、线性、定量限以及溶液的稳定性等。含量测定方法的选择与验证CP2010usp35JP16JP16拟定的测定方案PpH1.2溶出介质900ml桨法50转/分钟pH1.2、4.0、6.8、水介质体积溶出装置取样时间5、10、15、30、45、60、90、120分钟①水溶出介质的配制：用水作为溶出介质。②pH1.2溶出介质的配制：取2.0g氯化钠和7.0ml盐酸，加水稀释至1000ml，即得。③pH4.0溶出介质的配制：取0.05mol/L醋酸溶液与0.05mol/L醋酸钠溶液按照16.4：3.6（V/V）比例混合，即得。④pH6.8磷酸盐缓冲液溶出介质的配制:取磷酸二氢钾1.7g和无水磷酸氢二钠1.775g，加水适量使溶解后，再加水定容至1000ml，即得。四种溶出介质的配制方法每种溶剂取3片样品进行试验。1、如4种溶出介质在15分钟内均达到85％时，不用改变溶出条件，即采用该条件用于溶出曲线测定比较2、如在规定的时间内溶出率达到85％，并且只要有一种时间略长于15分钟溶出介质（以下称适合的介质），即可采用该条件用于溶出曲线测定比较。3、但当参比制剂达到85％的时间过长时，则应进行适当追加试验的探讨（如介质种类的追加、转速的提高、加入表面活性剂等），选择适合的介质进行比较；预试验参比制剂中间状态批号的选择方法正式试验采用12片/批，按照予试验拟定的方案试验。1、在参比制剂于规定的时间内平均溶出率可达85％以上的溶出介质中，选取溶出速率最慢的介质。如果参比制剂在规定的时间内平均溶出率均未达85％时，则选取溶出速率最快的介质。2、以所选介质中溶出量约为70%左右时处于中间状态的作为中间状态批号。仪器比对机械校验系统验证实验研究（1）试验前将自动溶出仪的管路用水充分清洗，确认自动取样器工作正常。（2）将溶出杯按照校验的编号顺序放置，试验开始前分别测定每个溶出杯内溶出介质的温度。溶出介质的温度应为37±0.2℃范围内。（3）每批参比样品按每种溶剂取12片分两台溶出仪平行试验，试验前称取每片样品的片重，依次投入溶出仪进行试验。（4）试验中注意观察自动取样情况，如有异常，及时采用手动方式补充取样。注意观察溶出杯中是否有样品粘壁、辅料堆积现象等。试验操作方案1、试验前，对每片样品称重、记录。溶媒的脱气以及溶出介质的配制方法。2、试验中，对样品溶出过程的观察。3、实验结果的计算评估。试验操作重复性试验与精度评估1、同品牌溶出仪间的重复性试验2、不同品牌溶出仪间的重复性试验3、不同实验室间的重现性异常结果的分析处理案例对滤膜过滤和滤头取样两种方式进行考察，结果发现滤膜过滤由于溶液循环和取样影响极易造成样品颗粒在滤膜处堆积，导致溶出杯中样品量减少从而使得样品溶出降低。我们还对最后取样点同时进行手动取样，以考察自动取样系统是否存在吸附现象，结果表明系统无吸附。我们还对同一次溶出过程采取全程手动和自动两种取样方式，结果表明两种取样方式溶出结果一致。不同品牌型号溶出仪的结果差异原因分析SOTAX1LVESSELspecificationRefNo.UspspecInspectionrangeSOTAX参数198-10698-106100+/-0.22160-210160-210200+/-0.2349-5349-5350+/-0.2Agilent1LVESSELspecification溶出曲线测定结果25mg规格（水）020406080100120010203040506070时间（min)溶出度(％)12100511210052121005325mg规格（pH1.2)020406080100120010203040506070时间（min)溶出度（％）12100511210052121005350mg规格（水）0102030405060708090100010203040506070时间（min)溶出度（％）12100161210018121001950mg规格(pH1.2)020406080100120010203040506070时间（min）溶出度（％）12100161210018121001925mg规格(pH4.0)020406080100120010203040506070时间（min)溶出度（％）12100511210052121005325mg(pH6.8)020406080100120010203040506070时间（min）溶出度（％）12100511210052121005350mg规格(pH4.0)020406080100120010203040506070时间（min）溶出度（％）12100161210018121001950mg（pH6.8)020406080100120020406080时间（min）溶出度（％）121001612100181210019参比制剂筛选结果根据试验结果，我们选取溶出曲线中间批号的样品作为参比制剂样品即1210051（25mg规格）和1210016（50mg规格）。1210051（25mg规格）020406080100120010203040506070时间（min）溶出度（％）水pH1.2pH4.0pH6.81210016（50mg规格）0.020.040.060.080.0100.0120.0010203040506070时间（min）溶出度（％）水pH1.2pH4.0pH6.8与日本橙皮标准溶出曲线比较日本橙皮书溶出度试验条件：桨板法/50转、溶出介质pH1.2、4.0、6.8、水。我们制得的溶出曲线与橙皮书溶出曲线在溶出速率上有一定差别，除规格有差异外，日本注册生产的酒石酸美托洛尔片制剂工艺与中国注册生产的制剂工艺有一定区别。溶出曲线评价方法的确立1、溶出曲线评价方法整体评估2、溶出曲线评价方法的确立3、溶出曲线的相似性判断溶出曲线评价方法的最终方案25mg规格片剂50mg规格片剂1.有效成分：酒石酸美托洛尔2.剂型：片剂3.规格：25mg4.溶出介质：pH1.2、pH4.0、pH6.85.装置:桨法6.转速:50rpm7.表面活性剂：未使用020406080100120010203040506070时间（min）溶出率（％）pH1.2pH4.0pH6.8溶出曲线酒石酸美托洛尔片25mg1.有效成分：酒石酸美托洛尔2.剂型：片剂3.规格：