2011.9.18.骨质疏松症药物治疗进展

骨质疏松症药物治疗进展乔庆林2012.12.07定义骨质疏松症（osteoporosis，OP）是一种以骨量低下，骨微结构破坏，导致骨强度降低，骨脆性增加，易发生骨折的代谢性骨病。骨质疏松症构成骨的物质减少骨量低下骨组织微结构破坏骨强度下降骨脆性增加易致骨折骨质疏松严重骨质疏松正常CourtesyDr.A.Boyde骨质疏松症分类和分型一、原发性骨质疏松症随着年龄的增长而发生的一种退行性病变I型绝经后：一般发生在绝经后5-10年内II型老年性骨质疏松症：指老人70岁后发生的骨质疏松二、继发性骨质疏松症由其他疾病或药物等一些因素所诱发的骨质疏松症病因和发病机制正常成熟的骨的代谢－骨重建方式进行骨骼是活的组织，不断地新陈代谢，旧的骨质被吸收，由新组成的骨质所代替。周而复始的分解和重建，维持体内骨转换水平的相对稳定。吸收过多或过快，骨质疏松症便会出现。原发性OP的病因和发病机制未明，凡可使骨吸收增加和/或骨形成下降的因素都会促进OP的发生。破骨细胞与成骨细胞骨骼不断进行自我更新成骨细胞-制造“新”骨破骨细胞-分解“旧”骨当破骨细胞活性成骨细胞活性，骨的溶解骨的形成，造成骨质流失，出现骨质疏松。发病机理中、老年人性激素分泌减少是导致骨质疏松的重要原因之一。随年龄的增长，钙调节激素的分泌失调致使骨代谢紊乱。老年人由于牙齿脱落及消化功能降低，骨纳差，进良少，多有营养缺乏，致使蛋白质，钙，磷、维生素及微量元素摄入不足。户外运动减少也是老年人易患骨质疏松症的重要原因。近年来分子生物学的研究表明骨疏松症与维生素D受体（VDR）基因变异有密切关系。纯合子BBAA基因型BMD降低。人体三种钙调节激素降钙素（CT）由甲状腺“C细胞”所分泌，可降低骨转换，抑制骨吸收，促进骨形成。甲状旁腺激素（PTH）PTH使骨代谢活跃，促进骨吸收1,25（OH）2D31,25（OH）2D3促进钙的吸收利用。老年人肾功能显著下降，肌酐清除率降低，导致血磷升高，继发性使PTH上升，骨吸收增加，骨钙下降。老年人肾内1α羟化酶活性下降，使1,25（OH）2D3合成减少，肠钙吸收下降，又反馈性PTH分泌上升。老年人“C细胞”功能衰退，降钙素分泌减少，骨形成下降。骨吸收与骨形成骨形成主要由成骨细胞介导，在成骨过程中，分泌胶原蛋白和其他基质物质，为矿物质的沉积提供纤维网架，类骨质被矿化为正常骨组织。骨吸收主要由破骨细胞介导，破骨细胞在接触骨基质时被激活，分泌某些化学物质、酶、细胞因子溶解骨基质，矿物质被游离（溶骨作用）。成骨细胞产生多种细胞因子调控和终止破骨细胞活动，另一方面，在完成局部溶骨后，破骨细胞也分泌一些细胞因子，启动成骨细胞的成骨作用。骨形成的影响因素一、峰值骨量(peakbonemass,PBM)主要由遗传因素决定二、营养因素钙摄入量三、生活方式和生活环境成年后的体力活动－刺激骨形成大量咖啡、长期卧床等－导致骨丢失骨吸收的影响因素一、雌激素缺乏女性绝经后，雌激素缺乏使破骨细胞功能增强，骨丢失加速二、甲状旁腺素（PTH）分泌增多三、其他(随年龄增加的护骨素OPG表达↓)骨质量及其影响因素骨转换率－决定骨质量的最重要因素骨微结构骨矿化程度骨微损伤骨基质胶原和骨矿盐成分与比例原发性骨质疏松症的特点1.“无声无息”：患者往往等到骨折才知道2.女性比男性多：绝经后女性激素分泌锐减，加速骨质的流失3.随着年龄增加，骨质疏松症的患病率相继上升危险因素不可控制因素人种（白种、黄种人危险高于黑人）老龄女性绝经母系家族史危险因素可控制因素低体重性激素低下吸烟、过度饮酒、咖啡及碳酸饮料体力活动缺乏饮食中钙和维生素D缺乏有影响骨代谢疾病和应用影响骨代谢药物临床表现骨痛、肌无力:腰背酸痛、全身骨痛（弥漫性、无固定部位、劳累活动后加重）身材缩短：常见于椎体压缩性骨折、驼背，胸廓畸形可出现内脏功能障碍（胸闷、气短、呼吸困难等）骨折:常因轻微活动或创伤诱发，多发部位为脊柱、髋部、前臂骨质疏松常见骨折75岁以上驼背髋骨骨折危险性高55岁以上绝经后期脊柱骨折的危险性高于其它类型的骨折健康的脊柱脊柱后凸（驼背）50岁更年期出现血管舒缩症状绝经后骨质疏松症演变进程ReproducedwithpermissionfromMarketForce诊断1.脆性骨折(指自发性骨折或因跌倒而造成的骨折,是骨质疏松的特征)是骨强度下降的最终体现，有过脆性骨折临床上即可诊断骨质疏松症2.骨密度测定骨密度（BMD），是目前诊断骨质疏松的最佳定量指标，骨密度仅能反映70％的骨强度3.了解骨量流失速度－生化指标测定骨密度测定方法骨密度（BMD）全称“骨骼矿物质密度”，是将检查所得的骨密度与健康30-35岁年轻人的骨密度值作比较后得出高于（＋）或低于（－）年轻人的标准差（SD）数。骨密度值是一个绝对值，不同的骨密度检测仪的均不相同。用双能X线骨密度仪中央型（用于脊柱,髋关节和全身扫描）测量的骨钙盐密度结果以面密度(g/cm2)表示，计算机自动显示结果。临床通常以腰椎L1～L4和/或近端股骨的股骨颈大转子股骨体及wards三角区的测定结果作为诊断依据。骨密度仪会根据病人资料自动算出T值和Z值数据。常用双能X线吸收法（DXA）--目前诊断金标准其他评估方法1.定量超声测定法2.X线摄片法：只有当骨量下降30%才可以在X线摄片中显现出来，故对早期诊断意义不大靠骨密度诊断骨质疏松不十分准确近年来，对骨折的描述由单纯的结构指标（骨密度）发展到结构加功能（骨强度）的综合指标。在分析骨强度的过程中，当力以人体的体重为单位时，骨的强度被称为抗骨折能力，而抗骨折能力的大小取决于每个人骨的几何结构、骨密度、骨骼的材料性能、体重及肌肉力量等诸多因素，任何一个量的变化，都可以引起人的抗骨折能力的变化。把抗骨折能力作为诊断骨质疏松的新指标，提高了骨质疏松诊断的准确性。但目前尚缺乏直接测定骨强度的临床手段。诊断标准正常骨密度值与同性别、同种族健康成人的骨峰值骨量低下介于1～2.5个标准差之间骨质疏松降低程度等于、大于2.5个标准差严重骨质疏松低于-2.5和有骨折史通常用T值（T-Score）表示临床上常用的推荐部位：腰椎1-4和股骨颈T值与Z值T值与Z值都是相对的数值，T值是将检查所得到骨密度（BMD）与健康30～35岁年轻人的骨峰值作比较，以得出高出（＋）或低于(－)年轻人的标准差（SD）数。Z值是将你检查所测得的BMD与你同龄人群的BMD作比较，参照世界卫生组织(WHO)的量化诊断标准得出明确诊断。虽然Z值对诊断骨质疏松症的意义不大，但是可以反映骨质疏松的严重程度。实际临床工作中通常用T值来判断自己的骨密度是否正常。骨密度结果（1994WHO）BMDT值／骨折史诊断大于-1.0正常介于-1.0和-2.5之间骨量减少低于-2.5骨质疏松低于-2.5和有骨折史严重骨质疏松骨形成指标1、碱性碱酸酶（ALP）：TALP由骨、肝、肠、肾、胎盘等同功酶组成，其特异性不强，同功酶BALP占TALP的50％，由成骨细胞分泌，测同功酶骨ALP较敏感，破骨或成骨占优势均升高。骨更新率增加的代谢性骨病如畸形骨炎、先天性佝偻病、甲状旁腺机能亢进、骨转移癌及氟骨症等显著升高。绝经后妇女骨质疏松症约60%骨AKP升高，血清部AKP升高者仅占22%，老年骨质疏松症形成缓慢，AKP变化不显著。2、骨钙素（BGP）是骨骼中含量最高的非胶原蛋白：由成骨细胞分泌，通过BGP的测定可了解成骨细胞的动态，是骨更新的敏感指标。骨更新率上升的疾病如甲状旁腺机能亢进、畸形性骨炎等，血清BGP上升。老年性骨质疏松症可轻度升高。绝经后骨质疏松PGP升高明显，雌激素治疗2-8周后BGP下降50%以上。3、血清I型胶原羧基前肽：简称PICP，Ⅰ型胶原是骨组织中唯一的胶原，前胶原在成骨细胞中合成，是反映骨形成及反映Ⅰ型胶原合成速率的特异性指标，可以被肝吸收，因而受肝功能改变的影响。PICP与骨形成呈正相关。畸形性骨炎、骨肿瘤、儿童发育期、妊娠后期PICP升高，老年性骨质疏松症PICP变化不显著。骨吸收指标1、空腹2小时的尿钙/肌酐比值清晨首次尿受前日食物钙的影响较大，喝一些水后取第二次空腹尿，测尿钙、尿肌酐，此时的空腹尿钙已不受前日食物钙的影响，完全代表骨代谢的钙排泄量，以Ca/Cr表示，正常值为0.093±0.06mg/mg（n=72），绝经后妇女的值可增高达0.163±0.111mg/mg（n=25）2、尿羟脯氨酸简称HOP，尿中HOP的50％来自骨，亦有皮肤、补体来源，尿中排出的HOP基本上能反映骨吸收和骨转换的程度，但不特异，胶原降解时可释放游离HOP和HOP寡肽，尿中95％以上是以二肽或三肽形式存在，游离HOP大部分被肾小管重吸收。3、血浆抗酒石酸酸性磷酸酶简称TRACP，主要由破骨细胞释放，是反映破骨细胞活性和骨吸收状态的敏感指标，TRAP增高见于甲状旁腺机能亢进、畸形性骨炎、骨转移癌、慢性肾功能不全及绝经后骨质疏松症。老年性骨质疏松症TRAP增高不显著。4、尿吡啶啉（Pyr）和脱氧吡啶啉（d-Pyr）成熟胶原中有两种不能还原的吡啶交联：①赖酰吡啶并啉（LP），主要存在于骨中，占成熟胶原的21％；②羟赖酰酰吡啶并啉（HP），存在于软骨。吡啶交联是Ⅰ型胶原（骨）和Ⅱ型胶原（软骨）分解的标志物，尿中HP和LP有40％以游离的形式存在，60％以肽结合的形式存在，是比羟脯氨酸更灵敏的骨吸收指标。常规检查中骨转换的生化指标常规检查中骨转换的生化指标指标来源尿去氧吡啶啉骨吸收骨形成骨胶原降解产物尿或血清胶原端肽（CTX，NTX）骨胶原降解产物血清总硷性磷酸酶血清骨特异硷性磷酸酶血清骨钙素血清胶原前肽成骨细胞/肝脏/肾脏成骨细胞成骨细胞胶原合成的释放物质鉴别诊断内分泌性骨质疏松：甲旁亢血液系统疾病：血液系统肿瘤结缔组织疾病：成骨不全的骨损害特征其他继发性骨质疏松症：类固醇性等原发性OP的诊断必须排除各种继发性OP后，方可成立Ⅰ型和Ⅱ型骨质疏松的鉴别原发性Ⅰ型骨质疏松症早期（5年）多数表现为骨形成和骨吸收过程增高，称高转换型。而老年性骨质疏松症（Ⅱ型）多数表现为骨形成和骨吸收的生化指标正常或降低，称低转换型。临床上，多数老年人可两者并存。预防尽量延缓骨丢失的速率和程度预防OP患者发生骨折，避免骨折的危险因素骨质疏松症的药物治疗基础治疗运动钙剂维生素D饮食维生素D用于治疗骨质疏松时，应与其他药物联合使用对症治疗特殊治疗抑制骨吸收药物：促进骨形成药物：其它药物：钙的日推荐供给量年龄（岁）推荐供给量（mg)11-241.2-1.5孕妇1.225-501.050-651.5（1.0+HRT)〉651.5常用钙剂钙含量含1.0元素钙的量氯化钙27%2.7g磷酸钙23%3.0g碳酸钙40%2.6g葡萄糖酸钙9%11.1g乳酸钙13%7.7g注意事项无机钙吸收需要通过胃酸作用多次服用较一次服用吸收率高，并可在睡前加服一次维生素D是影响钙吸收的主要激素，补钙联合补维生素对治疗更有效。日摄入量大于４g，可能出现毒副反应如血钙过高。维生素Ｄ骨质疏松症患者负钙平衡的原因之一是由于肠道钙的吸收障碍，影响肠钙吸收最主要的激素是：1,25(OH)2D3,因此1,25(OH)2D3不足时，即使食物中含钙较多也会使钙吸收降低。制剂及用量1．维生素D用于骨质疏松每日400～800IU/日2.活性D3①1α(OH)D3口服后很快被肠道吸收，一般0.5～1.0μg/日,每日一次.②1,25(OH)2D3口服吸收迅速,半衰期3.5h,所以需要每日口服二次,通常为0.3～0.5μg/日注意事项维生素D连续长期使用后,即使是治疗剂量,也会出现明显的血钙升高,一般每2～4周查血钙一次,必要时每周测一次,亦可查尿钙,若24h200mg应减量,若300mg应暂停药。抑制骨吸收药物双磷酸盐类抑制破骨细胞活性、降低骨转换。目前用于防治以破骨细胞性骨吸收为主的各种代谢性骨病及高转化型（以骨吸收为主）骨质疏松症的主要药物之一。