13IgA肾病

IgA肾病大头医生编辑整理英文名称IgAnephropathy别名IgA肾小球肾炎；免疫球蛋白a肾病类别肾内科/原发性肾小球疾病ICD号N03.8概述IgA肾病(IgAnephropathy)是1968年由Berger首先描述的，以系膜增生及系膜区显著弥漫的IgA沉积为特征的一组肾小球疾病。其临床表现多种多样，以血尿最为常见。IgA肾病可分为原发性和继发性两种类型，后者常继发于肝硬化、肠道疾病、关节炎、疱疹性皮炎等疾病，也以肾小球系膜区显著的IgA沉积为特点。原发性IgA肾病在世界许多地方被认为是一种最常见的肾小球肾炎，而且是导致终末期肾衰的常见原因之一，本节主要介绍原发性IgA肾病。流行病学本病依赖病理诊断，因此其在普通人群中的发病率并不清晰。现有的流行病学资料均是以同期肾活体组织检查乃至肾脏病住院人数作参照对象统计得来的。中华儿科学会肾脏病学组统计全国20个单位，从1979～1994年共2315例肾活检标本中IgA肾病168例，占7.3%。该病在年长儿及成人中更多见，在原发性肾小球疾病肾活体组织检查中，IgA肾病在北美占10%左右，欧洲10%～30%，亚太地区最高，我国为30%，日本甚至高达50%。病因病因还不十分清楚，与多种因素有关。多数学者认为本症是含有IgA的循环免疫复合物在肾内沉积而致病。复合物中的抗原可能与呼吸道或胃肠道黏膜处感染的病毒、细菌，或食物中的某些成分有关。发病机制1.发病机制由于肾组织内有IgA、C3和和(或)IgA、IgG的沉积，因此IgA肾病是一种免疫复合物性肾炎，其发病与IgA免疫异常密切相关，目前有关研究已深入到IgA分子结构水平。(1)免疫球蛋白A的结构与特征：IgA是一种重要的免疫球蛋白，约占血清总免疫球蛋白的15.2%，80%的血清IgA是以单体四条链的形式出现，单体间的连接靠二硫键和J链稳定。依α重链抗原性不同将IgA分为2个血清型，即IgA1和IgA2。IgA1是血清中的主要亚型，占80%～90%，IgA2仅占10%～20%。发病机制IgA1绞链区比IgA2长1倍，IgA2又可分为IgA2m(1)和IgA2m(2)，尽管血清IgA2浓度仅及IgA1的1/4，但分泌液中1gA2浓度与IgA1相等。在IgA2m(1)结构中，α链与轻链间无二硫键，靠非共价键连接，但轻链间及α链间则有二硫键相连接。另一种形式的IgA称为分泌型IgA(SIgA)，存在于人的外分泌物中，如唾液、眼泪、肠内分泌物以及初乳中。分泌型IgA与血清型不同，它是一个二聚体分子，带一个J链和另一个外分泌成分(SC)，组成(IgA)2-J-SC复合物。发病机制而血清型则是(IgA)2-J组成。J链由137个氨基酸构成，分子量1500，是一种酸性糖蛋白，含8个胱氨酸残基，6个与链内二硫键形成有关，而2个与α链的连接有关。已知α链的C末端有18个额外的氨基酸残基，J链是通过与α链的C端的第2个半胱氨酸残基与α链相连的。两者都是由浆细胞产生，并且在分泌时就连接在一起了。SC是由黏膜组织或分泌腺体中的上皮细胞合成的，通过二硫键同人SIgA的2个单体IgA中的一个相连接，SC是由549～558个氨基酸组成的多肽链，分子量约7万，糖基含量高达20%。发病机制其多肽链上有5个同源区，每个同源区由104、114个氨基酸组成，这些同源区在立体结构上与Ig相似。现已知连接到α链是在Fc区，但精确定位尚不清楚。SIgA的构型可能是：①一种堆加起来的Y型排列；②末端对末端的排列，两个IgA通过Fcα区相连接，组成双Y字型结构。局部组织浆细胞产生的(IgA)2-J通过：①与上皮细胞基底侧表面的SC结合后，形成IgA-J-SC，转送到一个囊泡中的顶端表面而分泌出去；②(IgA)2-J经淋巴管进入血液循环，同肝细胞表面的SC结合而清除，再经肝细胞的囊泡机制而转进入胆道，并最终进入肠道。发病机制血清IgA末端相互连接可形成末端开放的多聚体，而且一个明显的特征是多聚体大小的异质性，血清中IgA有20%是以多聚体形式存在的，且沉降系数为10s、13s、15s不等，此外IgA有易于同其他蛋白质形成复合物的倾向，这都是由于α链的氨基酸残基极易于形成分子间的二硫键。IgA分子结构的这些特性在IgA肾病的发生上有重要意义。(2)IgA在肾小球系膜区的沉积：在IgA肾病中，IgA沉积的方式与肾小球的病理变化是相平行的。系膜区的IgA沉积伴随系膜增生，毛细血管上的沉积则伴随血管内皮的改变。发病机制引起IgA沉积的病理因素有：①抗原从黏膜处进入体内并刺激IgA免疫系统，抗原成分范围很广包括微生物、食物(卵白蛋白、牛血清白蛋白、酪蛋白)等。②IgA免疫反应异常导致高分子量的多聚IgA形成。③结合抗原的多聚IgA通过静电(λ链)、受体(FeaR)或与纤维连接蛋白结合而沉积于肾脏，已发现血清中IgA-纤维连接蛋白复合物是IgA肾病的特征。④其他IgA清除机制(如肝脏)的受损或饱和。现有的研究表明，IgA肾病中在肾小球内沉积的IgA主要是多聚的λ-IgA1，IgA肾病患者的血清IgA1、多聚IgA、λ-IgA1水平均可见增高。发病机制患者B细胞存在β-1，3半乳糖基转移酶(β-1，3GT)的缺陷，导致IgA1绞链区O型糖基化时，末端链接的半乳糖减少，这一改变可能影响IgA1与肝细胞上的寡涎酸蛋白受体(ASGPR)结合而影响IgA的清除，而且能增加其与肾脏组织而沉积的结合。Harpel等采用原位杂交技术研究发现IgA肾病肠道黏膜表达合成多聚IgA的必需成分J链mRNA水平降低，而骨髓则升高。此外，扁桃体PIgA1产生也增多。由于扁桃体PIgA产量远低于黏膜及骨髓，因此，沉积在肾组织中的PIgAl可能主要来源于骨髓而非扁桃体及黏膜。发病机制(3)IgA肾病的免疫异常：对IgA肾病体液及细胞免疫的广泛研究，表明IgA肾病患者存在免疫异常，包括：①自身抗体：Fornesier等已在肾病病人血清中发现有针对肾脏系膜细胞胞浆大分子成分的抗体。此外还有针对基底膜Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型胶原纤维层粘蛋白、Gliadin等成分的抗体。在部分病人血液中还发现IgA型抗中性粒细胞胞浆抗体(IgA-ANCA)。IgA肾病接受同种肾移植后，在移植肾中重新出现IgA肾病病理改变者高达40%～50%，这些资料均说明自身抗体在IgA肾病的发病中起重要作用。发病机制②细胞免疫：研究表明，细胞免疫功能的紊乱也在IgA肾病发病中起重要作用。IgA特异性抑制T细胞活性的下降导致B淋巴细胞合成IgA的增加。T辅助细胞(Th)数在IgA肾病活动期也增高，因此活动期时Th/Ts增高。具有IgA特异性受体的T细胞称为Tα细胞，Tα细胞具有增加IgA产生的作用。有人发现IgA肾病尤其是表现为肉眼血尿的患者Tα明显增多，Tα辅助细胞明显增多导致了IgA合成的增多。③细胞因子与炎症介质：许多细胞因子参与了免疫系统的调节，包括淋巴因子、白介素(interleukin，IL)、肿瘤坏死因子、多肽生长因子，这些细胞因子对于行使正常的免疫功能起重要作用，在异常情况下也会导致细胞因子网络的失调，从而产生免疫损伤。发病机制在肾小球系膜细胞增生的过程中，细胞因子与炎症介质(补体成分MAC、IL-1、MCP-1、活性氧等)发挥着重要作用。④免疫遗传：已有家族成员先后患IgA肾病的报道，提示遗传因素在IgA肾病中有重要作用。IgA肾病相关的HLA抗原位点也报道不一，欧美以Bw35，日本和我国以DR4多见，也有报道我国北方汉族以DRWl2最多见，此外还有与B12、DR1以及IL-RN.2等位基因，ACED/D基因型相关的报道。2.病理改变特点光镜表现为肾小球系膜增生，程度从局灶、节段性增生到弥漫性系膜增生不等。发病机制部分系膜增生较重者可见系膜插入，形成节段性双轨。有时还见节段性肾小球硬化、毛细血管塌陷、球囊粘连。个别病变严重者可出现透明样变、全球硬化，个别有毛细血管管襻坏死及新月体形成。Masson染色可见系膜区大量嗜复红沉积物，这些沉积物具有诊断价值。Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ型胶原及层粘蛋白，纤维连结蛋白在IgA肾病肾小球毛细血管襻的表达明显增加，Ⅰ、Ⅲ型胶原在系膜区表达也明显增加，多数患者肾小管基底膜Ⅳ型胶原表达也增加。发病机制电镜下主要为不同程度的系膜细胞和基质增生，在系膜区有较多的电子致密物沉积，有些致密物也可沉积于内皮下。近年报道，肾小球基底膜超微结构也有变化，10%左右的IgA肾病有基底膜变薄，究竟是合并薄基底膜病还是属于IgA肾病的继发改变尚不清楚。WHO对本病的病理分级：(1)Ⅰ级：光镜大多数肾小球正常，少数部位有轻度系膜增生伴(不伴)细胞增生，称微小改变，无小管和间质损害。(2)Ⅱ级：少于50%的肾小球有系膜增生，罕有硬化、粘连和小新月体，称轻微病变，无小管和间质损害。发病机制(3)Ⅲ级：局灶节段乃至弥漫性肾小球系膜增宽伴细胞增生，偶有粘连和小新月体，称局灶节段性肾小球肾炎。偶有局灶性间质水肿和轻度炎症细胞浸润。(4)Ⅳ级：全部肾小球示明显的弥漫性系膜增生和硬化，伴不规则分布的、不同程度的细胞增生，经常可见到荒废的肾小球。少于50%的肾小球有粘连和新月体，称弥漫性系膜增生性肾小球肾炎。有明显的小管萎缩和间质炎症。(5)Ⅴ级：与Ⅳ级相似但更严重，节段和(或)球性硬化、玻璃样变、球囊粘连，50%以上的肾小球有新月体，称之为弥漫硬化性肾小球肾炎。发病机制小管和间质的损害较Ⅳ级更严重。临床表现本病多见于年长儿童及青年，男女比为2∶1，起病前多常有上呼吸道感染的诱因，也有由腹泻、泌尿系感染等诱发的报告。临床表现多样化，从仅有镜下血尿到肾病综合征，均可为起病时的表现，各临床表现型间也可在病程中相互转变，但在病程中其临床表现可相互转变。80%的儿童IgA肾病以肉眼血尿为首发症状，北美及欧洲的发生率高于亚洲，常和上呼吸道感染有关(Berger病)；与上呼吸道感染间隔很短时间(24～72h)，偶可数小时后即出现血尿，且多存在扁桃体肿大，扁桃体切除后，多数患者肉眼血尿停止发作。临床表现也有些患儿表现为血尿和蛋白尿，此时血尿既可为发作性肉眼血尿，也可为镜下血尿。蛋白尿多为轻～中度。以肾病综合征为表现的IgA肾病约占15%～30%，“三高一低”表现突出，起病前也往往很少合并呼吸道感染。亦有部分病例表现为肾炎综合征，除血尿外，还有高血压、肾功能不全。高血压好发于年龄偏大者，成人占20%，儿童仅5%。高血压是IgA肾病病情恶化的重要标志，多数伴有肾功能的迅速恶化。不足5%的IgA肾病患者表现为急进性肾炎。并发症部分病人发生肾功能不全，高血压,低蛋白血症。少数表现为急进性肾炎。实验室检查1.尿检(1)血尿：临床上约40%～45%的患者表现为肉眼或显微镜下血尿，35%～40%的患者表现可为单纯镜下血尿，或镜下血尿伴少量蛋白尿。肉眼血尿可持续数小时至数天，后转为持续性镜下血尿，部分病人血尿可消失，但常发作，发作时重现肉眼血尿。(2)蛋白尿：为轻度蛋白尿，一般尿蛋白定量＜1g/24h，少数患者可出现大量蛋白尿甚至出现肾病综合征。2.免疫学检查(1)IgA增高：约1/4～l/2病人血IgA增高，主要是多聚体IgA的增多。实验室检查(2)循环免疫复合物：约1/5～2/3患儿血中可检出IgA循环免疫复合物和(或)IgG循环免疫复合物。(3)抗“O”升高：少数患者有抗“O”滴度升高。(4)补体：C3、C4多正常。(5)其他：IgA型类风湿因子以及IgA型ANCA也时常为阳性，有人认为血中升高的IgA-纤维结合蛋白复合物是IgA肾病的特征性改变，有较高诊断价值。其他辅助检查必要时做B超、心电图和X线检查。免疫病理检查：肾脏免疫病理是确诊IgA肾病惟一关键的依据。有人进行皮肤免疫病理检查发现，20%～50%病人皮肤毛细血管壁上有IgA、C3、备解素的沉积，Bene等报告皮肤活体组织检查的特异性和敏感性分别为88%和75%。诊断年长儿童反复发作性肉眼血尿,并多有上呼吸道或肠道感染的诱因，应考虑本病；表现为单纯镜下血尿或肉眼血尿或伴中等度蛋白尿时，也应怀疑IgA肾病，争取尽早肾活体组织检查。以