17-药品与包装材料相容性研究相关指导原则解读-试验结果的评估-马玉楠

!#$%&%’()*$+,(-.%/0*)1&234562789:%+’$$中国新药杂志#$%年第&卷第’期!作者简介!马玉楠!女!主任药师!主要从事药品审评工作联系电话#$#$#%)’(’(())!*+,-./#,-140JF56G?50#新药申报与审评技术#药品与包装材料相容性研究相关指导原则解读&&&试验结果的评估马玉楠!马!磊!蒋!煜!国家食品药品监督管理总局药品审评中心北京$###&’#!!!摘要!本文重点对药品与包装材料相容性研究过程如何进行试验结果的评估进行解读%主要介绍了研究过程的&个评估阶段以及在相容性研究过程进行试验结果安全性评估时涉及的VM*@8OgOW*O的概念同时结合实例对浸出物试验结果如何进行安全性评估进行了说明%!关键词!药品&包装材料&相容性研究&试验结果评估!中图分类号73(!!!文献标志码8!!!文章编号$##&9&:&%!#$%##’9#3%#9#%O/.+,’,+.-.#%/%).+21#0+$#/+%)*%D’-.#7#$#.(&.10(%)’-,D-*+1.#*-$’,%01*.&-/0’-*[-2#/2D-.+,#-$&&&&.+-&&+&&D+/.%)+Q’+,#D+/.-$0-.-^W=K+-!^W_F.!bAW]=K3*()*+&$+C+09J5,%0,)-$(!3#-(,U$$H,(HC+09@H/-(-2)+,)-$(!1*-8-(9$###&’!3#-(,#$67&.,-*.%!OC.D-GB.0/F.DB6FaE/-..JFB-./62BCF-DDFDD,FB62FaEFG.,FB-/J-B-JKG.?06,E-B.Q./.B1DBKJ162EC-G,-0FKB.0-/EG6JK0BD-JE-0R-?.?,-BFG.-/D5OCGFFEC-DFD.BCFFP-/K-B.6EG60FDD-GF.BG6JK0FJ!B6?FBCFGH.BCBCF.BFGEGFB-B.662BCF060FEBD62VM*!@8O!gO-JW*O5*a-,E/FD-GF-/D6?.PFB6.//KDBG-BFBCFD-2FB1-DDFDD,FBEG60FDD5$8+(9%,0&%!EC-G,-0FKB.0-/EG6JK0BD&E-0R-?.?,-BFG.-/D&06,E-B.Q./.B1DBKJ1&-DDFDD,FB62FaEFG.,F+B-/GFDK/BD!!直接接触药品的包装容器系统在药品的生产(使用中起到对活性物质或制剂的保护作用!另外其功能性(安全性(相容性是对包装系统的基本要求’药品与包装容器系统的相容性研究一直是药品监管当局高度关注的问题!为了科学规范和指导化学药品与包装系统相容性研究工作!确保药品安全!国家食品药品监督管理总局组织制定了)化学药品注射剂与塑料包装材料相容性研究技术指导原则试行#*!于#$年3月:日正式发布’其他相关的药品与不同包装材料的相容性研究指导原则也将陆续出台’在)化学药品注射剂与塑料包装材料相容性研究技术指导原则试行#*中介绍了药品与包装材料进行相容性研究的过程!强调相容性研究主要是针对包装材料对药品的影响进行’相容性研究过程主要分为如下)个步骤+!确定直接接触药品的包装组件’了解或分析包装组件材料的组成(包装组件与药品的接触方式与接触条件(生产工艺过程’#分别对包装组件所采用的不同包装材料进行提取试验!对可提取物进行初步的风险评估并预测潜在的浸出物’)进行制剂与包装容器系统的相互作用研究!包括迁移试验和吸附试验!获得包装容器系统对主辅料的吸附及在制剂中出现的浸出物信息’*对制剂中的浸出物水平进行安全性评估’+对药品与所用包装材料的相容性进行总结!得出包装系统是否适用于药品的结论’在这)个步骤中既涉及化学家的研究工作!也涉及到毒理学家的参与和研究’化学家的研究任务主要在建立科学的试验方法!对可提取物(浸出物进行鉴定和准确的定量&毒理学家的工作是对测定结果进行安全性评估!二者研究工作的结合才能对浸出物可能对药品产生的影响!尤其是安全性的影响2014-05-1211:53!#$%&%’()*$+,(-.%/0*)1&234562789:%+($$!中国新药杂志#$%年第&卷第’期得出科学的答案!最终获得包装系统是否适用于药品的结论’本文重点对相容性研究过程如何进行试验结果的评估进行解读’:药品与包装材料相容性研究过程分个评估阶段对于选择的包装材料是否适合作为药品的包装!在药品整个的研发过程中要经历&个主要的评估阶段+第$阶段是对包装材料的筛选+首先对将要确定的直接接触药品的包装材料和组件了解和分析其材料的组成’以包装材料是塑料材料为例!应知道其主要的添加剂!特别是那些容易迁移的物质!如抗氧剂(增塑剂(催化剂(引发剂(着色剂等’确认包装材料与药品的接触方式与接触条件’确认包装材料和药品的生产工艺过程’对拟采用的包装材料进行筛选和表征!按照包装材料的国家标准进行鉴别(理化性质检查等’在符合要求的前提下评估其适用性!并分析可能的可提取物和潜在的浸出物’第阶段是对包装系统的提取试验结果进行评估+提取研究是指采用适宜的溶剂!在较剧烈参考药品制剂工艺#的条件下!对包装组件材料进行的提取试验研究&目的是通过提取试验研究获得的可提取物信息!分析汇总可提取物的种类及含量!进行必要的化合物归属和结构鉴定!根据结构类型归属进行相应的安全性研究分析!确认其风险程度’第&阶段是对浸出物检测结果的评估+通过迁移试验考察从包装材料中迁移并进入制剂中的物质’这些浸出物的存在有可能对药品的安全性(有效性(质量产生潜在的影响!是我们最终判断包装系统与药品相容性问题的主要依据’对浸出物检测结果的评估过程是一个比较复杂的过程!基于保证患者安全的基础上要进行多方面的权衡!以确定合理的控制标准’在这个阶段也会对吸附试验结果进行评估!如果包装系统对药品出现明显的吸附作用!这个包装不适用’=涉及试验结果安全性评估的几个概念在相容性研究过程进行试验结果安全性评估时会涉及以下概念’=;:人每日允许最大暴露量)’+,D#..+00-#$(+QW’%&1,+%!KB*指某一物质被允许摄入而不产生毒性的日平均最大剂量!某一具体物质的VM*值是由无毒性反应剂量Z*_#(体重调整系数(种属之间差异的系数(个体差异(短期接触急性毒性研究的可变系数等推算出的’在药物研发领域!A8;g&7%#残留溶剂研究指导原则#采用了VM*值的阈值方法’公式为+VM*iZ*_,?2R?9$2J9$#oUS体重R?#Y$oYoY&oY%oY(其中Y$代表由物种差异推导的变异系数!与体表面积相关!例如!狗的Y$系数值为!小鼠为$!其他所有物种的Y$值为$#’Y代表个体间的差异!数值为$#’Y&表示毒性研究的周期系数’Y%为产生严重毒性(非遗传致癌毒性或致畸性情况时的系数!与母体毒性相关的胎儿毒性的Y%为$!与母体毒性无关的致畸作用的Y%为$#’在仅获得最低无毒性反应剂量_Z*_#!且该水平与毒性存在相关时!Y(等于$#’在研究中可以使用以下几个数据库获得化合物的毒性数据+8CF,.0-/8-G0.6?FFD.D7FDF-G0CA26G+,-B.6@1DBF,887A@#!;-I-GJ6KD@KQDB-0FDM-B-U-R;@MU#!ABF?G-BFJ7.DRA26G,-B.6@1DBF,A+7A@#!;.?CVG6JK0B.6f6/K,FA26G,-B.6@1DBF,;VfA@#!O6a.06/6?1M-B-FBH6GR-B.6-/_.QG-G1_FPF/DOZd*O#’研究者可参考目前可获得的已知化合物数据库的相关信息!并结合所研究药品的给药途径(用药周期(浸出物或可提取物化学结构等实际情况!确定合适的VM*阈值’=;=安全性阈值)&-)+.(*%/*+,/.,+&%$0%45I*!当浸出物的水平低于这个值时!其致癌和非致癌的毒性作用及安全性影响可忽略不计’@8O的概念源自于毒理学关注阈值OO8#’\G6FD等于##%年提出了毒理学OO8的概念!OO8是指,无论一个化学物质的毒性数据是否明确!只要低于这一阈值!那么它对人体健康带来的风险就可以忽略不计-!无需做进一步的致突变和[或致癌性的界定’欧洲药品局*^W#采用OO8方法控制药品中遗传毒性杂质!对大多数药品来说!摄入遗传毒性杂质$5(3?2J9$被认为是可以接受的风险!对于药品来说!基于药品的获益与活性相关的化学毒性物质的风险相比!一生中$#9(患癌风险是可以接受的!*^W推荐的遗传毒性致癌物的@8O为$5(3?2J9$’!#$%&%’()*$+,(-.%/0*)1&234562789:%+)$$中国新药杂志#$%年第&卷第’期国际药用气雾剂联盟ABFG-B.6-/VC-G,-0FK+B.0-/WFG6D6/86D6GB.K,!AVW8#根据吸入制剂的特点!对用于吸入制剂的包材浸出物推荐的@8O为#q$(3?2J9$’将这种风险控制在$#9)水平’=;界定阈值)M1-$#)#*-.#%/.,+&%$0%XI*在这个阈值下如果浸出物是非致癌性物质!则无需进行安全性界定毒理学评估#&除非浸出物含有可能存在致癌性或刺激性的化学警示结构’国际药用气雾剂联盟AVW8#根据吸入制剂的特点!对用于吸入制剂不含警示结构的化合物推荐的gO值为(3?2J9$’关于警示结构的化合物可采用M*7*\CEEBD+[[HHH5/C-D-/.,.BFJ56G?[#或^K/B.0-DFCEEBD+[[HHH5,K/B.0-DF506,[#等软件程序!对潜在的遗传毒性[致癌性(刺激性(致敏性化合物进行构效关系@W7#评估确认’=;?分析评价阈值)-/-$(.#*-$+C-$1-.#%/.,+&W%$0%6BI*根据@8O(用药剂量以及制剂包装特点等计算每单个包装容器中特定的可提取物和[或浸出物含量!当一个特定的可提取物和[或浸出物水平达到或超过这个量值时!需要对这个可提取物[浸出物进行结构确证和分析!并需要与毒理学专家合作开始进行安全性界定’W*O需先确定W*O估值!再确定W*O终值’W*O估值+先由@8O转换为每日暴露量3?2J9$#!再转换为产品单位剂量中的量!例如!3?[罐(3?[剂(3?[粒’这个值再转换为每克包装组件中的量!例如!3?[?’此结果就是W*O估值’W*O终值+对方法的不确定性进行评估!由W*O估值计算出W*O终值’目前一般采用种方法!一是使用与标准品比较的响应因子的方法!二是使用(#TW*O估值的方法确定’所采用分析方法的灵敏度定量限#应满足W*O值可被定量测定的要求’举例+某药的每罐装量为##揿!每日最大剂量为’揿’根据@8O计算W*O的过程如下+W*O估值i#5$(3?2J9$s’揿2J9$#o##揿[罐i&5:(3?[罐假设一个关键组件的重量是(?!该组件的W*O估值i&5:(3?[罐s(?i#5:(3?2?9$根据该分析方法的不确定度将W*O估值转换为W*O终值!W*O终值i(#To#5:(3?2?9$i#q&:(3?2?9$W*O估值将@8O直接转换为与特定制剂相关的分析阈值!而W*O终值则包含了对浸出物[可提取物分析方法的不确定度的评估’如何对浸出物检测结果进行安全性评估在相容性研究过程中对浸出物试验结果进行安全性评估是一项非常重要的工作!为包装容器系统是否可以采用的一个关键环节’评估过程包括下列环节+;:!KB方法可通过前面介绍的文献及毒性数据库查询相关浸出物的毒性资料!按照公式换算成VM*&在评估浸出物是否存在安全性风险时!即根据测定的浸出物水平计算实际的每日暴露量与毒理学评估中得到的VM*进行比较!做出包装系统是否与药品具有相容性的结论’;=45I或XI方法如果文献及毒性数据库无相关浸出物的毒性资料!也未采用相应的浸出物