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“十一五”国家级规划教材－药学概论（第二版）潍坊医学院药物化学与分析教研室主讲人：綦慧敏药物化学MedicinalChemistry自我介绍1998.9－2002.7山东师范大学化学系获理学学士学位2002.9－2003.7中国科学院研究生院2003.9－2007.7中国科学院海洋研究所硕博连读获理学博士学位研究方向：海洋药物，天然产物2007.7－至今潍坊医学院药学与生物科学学院，硕士生导师研究方向：海洋药物，天然产物药物化学MedicinalChemistryPharmaceuticalChemistry药物化学第一节定义、研究内容及任务第二节历史与现状第三节新药研究与开发中的应用一.药物化学的基本定义1.药物drug人类用来预防、治疗、诊断疾病，或为了调节人体功能、提高生活质量、保持身体健康的特殊化学品。SARS病毒艾滋病毒钡餐化学原料药及其制剂2.药物的分类①根据来源分类②根据化学成分③根据国家药品管理④根据药物的用途⑤根据药物的使用对象⑥根据给药途径不同⑦根据药物作用于人体系统的部位按来源分类植物药天然药物抗生素生化药物药物全合成药物化学合成药物半合成药物基因工程药物NOHHNSMeMeCOOHONOHH2NSMeMeCOOHHpenicillinacylase6-APA植物药天然药物抗生素生化药物药物全合成药物化学合成药物半合成药物基因工程药物①按来源分类药物的基本来源Partinalsynthesis9.5%④根据药物的用途化学治疗药物抗肿瘤药物….⑦根据药物作用于人体系统的部位作用于外周神经的药物作用于中枢神经的药物….（二）.药物化学1.定义是一门发明与发现新药、研究化学药物的合成、阐明药物的化学性质、研究药物分子与机体细胞（生物大分子）之间相互作用规律的综合性学科，是药学领域中重要的带头学科。二.药物化学的研究内容1)发现新药2)合成化学药物3)阐明药物的化学性质4)研究药物分子与机体（生物大分子）之间相互作用规律三.药物化学的主要任务1)为有效利用现有化学药物提供理论基础已构成当前药物临床使用的需要2)为生产化学药物提供经济合理的方法和工艺3)不断探索开发新药的途径和方法1)提供理论基础结构理化性质药品检测代谢物分析药物配伍禁忌2)研究药物生产的工艺3)创制新药意外发现筛选药物设计特点:综合性边缘性学科四、药物化学与其他学科的关系补充：药物的命名1.通用名2.化学名称3.商品名1.通用名(INN英文，CADN中文)《中国药品通用名称》，化学工业出版社，1997中华人民共和国卫生部药典委员会编写阿昔洛韦片使用说明书【药品名称】通用名：阿昔洛韦片英文名：AciclovirTablets汉语拼音：AxiluoweiPian本品主要成份为阿昔洛韦，其化学名称为9-（2-羟乙氧甲基）鸟嘌呤。其化学结构式：HNNNNH2NOOHO分子式：C8H11N5O3分子量：225.21【性状】本品为白色片。【药理毒理】抗病毒药。体外对单纯性疱疹病毒、水痘带状疱疹病毒、巨细胞病毒等具抑制作……在新药申请时向政府主管部门提出的正式名称，开发者确定，任何生产者都可以使用。注意:1)通用名不能取得任何专利及行政保护2)文献、教材及资料中以及在药品说明书中标明的有效成份的名称3)在复方制剂中只能用作使用的复方组份的名称4)医师用通用名开处方5)可估计药物的作用2.化学名是最准确和唯一的，也是复杂难记的。命名原则:1)以母体名称作为主体名2)用介词连缀上取代基或官能团的名称3)按规定的顺序注出取代基或官能团的位次中文命名(SequenceRule)英文命名通用名：盐酸硫胺ThiamineHydrochloride4-甲基-3［（2-甲基-4-氨基-5-嘧啶基）甲基］-5-（2-羟乙基）-噻唑翁盐酸盐3.商品名为使药物的发明创造受到法律保护的专利权和专卖权而起的名。命名原则:1)商品名应高雅、规范、不庸俗2)不能暗示药品的作用、用途3)简易顺口例:芬必得贝思R药物化学第一节定义、研究内容及任务第二节历史与现状第三节新药研究与开发中的应用（一）药物化学的起源炼丹术、炼金术对药物化学的贡献中国的炼丹术在中国的奴隶社会转入封建社会的时期，生产普遍获得了发展，其中酿造、制陶、采矿、冶金等工业都迅速发展起来。据史书记载，早在公元前四世纪的战国时期，我国就有炼丹方士，秦、汉时，炼丹术得到进一步发展。中国的炼丹术阿拉伯的炼金术唐代的丝绸之路将中国的炼丹术带入阿拉伯帝国，与古希腊传来的炼金术相融合，从而形成了阿拉伯的炼金术。伊斯兰炼金术继承了古代东方的炼金术传统，主要是以亚力山大为中心的赫尔墨斯神智学和中国的炼金术。穆斯林最早的炼金术是倭麦亚王子哈立德·伊本·叶基德。欧洲的炼金术西方的炼金术可追溯到希腊化时期，最早、最可靠的代表人物是佐息摩斯。大约生活在公元350至420年的佐息摩斯相信存在着一种物质，它能魔术般地使金属出现人所企望的变化。炼金术的意义炼金术经过现代科学证明是错误的。但作为近代化学的先驱在化学发展史上起到了一定的积极作用。通过炼金术，人们积累了化学操作的经验，发明了多种实验器具，认识了许多天然矿物。炼金术在欧洲成为近代化学产生和发展的基础.（二）近现代的药物化学发现阶段(discovery)发展阶段(development)设计阶段(design)1.发现阶段发现阶段始自十九世纪末至二十世纪三十年代。其特征始从动植物中分离、纯化和测定许多天然产物。十九世纪初期，化学研究已有相当的基础，当时主要利用化学方法提取天然产物中的有效成分。十九世纪中期以后，有机合成方法的进步，使染料等化学工业兴起，促进了化学药物的发展。19世纪发现的具有药效的生物碱有10余种1817年，从吐根中提得吐根碱;1818年，从番木鳖中得到番木鳖碱;1820年，从金鸡纳树皮中分离出奎宁、辛可宁;从秋水仙种子中分离出秋水仙碱1821年，从咖啡豆中得到咖啡因;1828年，从烟草中提取出尼古丁;1832年，从鸦片中分离出那塞因与可待因;1856年，从古柯树叶中得到古柯碱;1871年，从山道年篙中得到山道年碱;1885年，从麻黄中提取出麻黄素和伪麻黄素。罂粟颠茄金鸡纳树古柯茶叶古柯碱－苯佐卡因－优卡因－普鲁卡因1856年，从古柯树叶中得到古柯碱。1865年，化学家洛逊(Lossen)将古柯碱完全水解，得到三种成分:爱康宁(托品环)、苯甲酸和甲醇。1890年，化学家制得结构较为简单的对－氨基苯甲酸乙酯(苯佐卡因)，发现也有局麻作用，此药被称作麻因。1897年，化学家哈里斯(Harris)合成了优卡因，这是一种带有托品环的芳香酸酯类衍生物，发现其麻醉作用优于古柯碱。古柯碱－苯佐卡因－优卡因－普鲁卡因化学家艾因霍恩在总结局麻药的化学结构时说:“所有的芳香酸酯都可能产生局麻作用”1904年，他在芳香酸酯基团上引入二氨基，合成了优良的局麻药－普鲁卡因。以上这一系列化学实验给化学家一种启示：药物分子中有一些特殊的结构，包括特殊基团，是发挥药效必需的，具有相同结构的物质会产生相同的治疗效应。1859年，化学家利用大量易得的苯酚十分便利地合成了水杨酸，1875年发现了它的解热镇痛作用，但由于它对胃有强烈的刺激作用，因此被搁置了近20年，直到1893年，化学家霍夫曼将其制成乙酰水杨酸—阿司匹林，经过六年临床试验后大量生产。目前发现其有治疗心脏病的作用，并可以抗乳腺癌、肠癌。1884年，化学家克诺尔(L.Knorr)在研究奎宁时偶然合成了氨基比林，1886年，发现其有退热作用，其衍生物匹拉米酮于1893年在一个染料厂被合成出来。1886年，发现染料中间体苯胺及乙酰苯胺(退热冰)有解热镇痛作用，1887年合成了其衍生物非那西丁.去痛片＝氨基比林＋非那西丁＋咖啡因＋苯巴比妥PaulEhrlichPaulEhrlich（德）是体液免疫的倡导者。他和梅契尼可夫以关于抗体形成的侧链学说共获1908年的诺贝尔生理和医学奖。通过构效关系的研究发现扑疟奎、阿的平等合成抗疟药。606抗病毒。进一步发展了对受体结合理论，认为在哺乳动物细胞中存在受体，药物与受体结合后才能发挥药效。2.发展阶段发展阶段大致是在二十世纪三十年代到六十年代。其特点是合成药物的大量涌现，内源性活性物质的分离、鉴定和活性筛选，酶抑制剂的临床应用的等，可称为药物发展的“黄金时期”。百浪多息百浪多息ProntosilH2NNNSO2NH2NH2磺胺SulfonilamideH2NSO2NH2磺酰胺类药物磺胺复方磺胺甲恶唑片磺胺嘧啶甾体激素类药物如肾上腺皮质激素和性激素的广泛研究和应用，对调整内分泌失调起重要作用。以青霉素为代表的抗生素的出现和半合成抗生素的研究、神经系统药物、心脑血管治疗药以及恶性肿瘤的化学治疗等都显示出很大的进步。从药物化学的角度看，这一阶段的成就同有机化学的理论和实验技术的发展有密切的关系。3.设计阶段20世纪60年代至今在这期间，恶性肿瘤、心脑血管疾病和免疫性等疾病的药物研究与开发遇到了困难，按以前的方法与途径研究开发，成效并不令人满意。3.设计阶段精密的分析测试技术如色谱法、放射免疫测定、质谱、核磁共振和X-线结晶学的进步，以及电子计算机的广泛应用，为阐明作用机理和深入解析构效关系准备了坚实的理论和强有力的实验技术，使药物化学的理论与药物设计的方法和技术不断地升华和完善。1964年Hansch和藤田以及Free-Wilson同时提出了定量构效关系的研究方法，成为药物化学发展的新的里程碑.此外，用计算机辅助研究药物在体内的过程，从整体水平上为研究设计新药提供了新的方法和参数，前药原理和软药原理的广泛应用等，都在一定程度上把药物化学提到了新的水平。计算机辅助称量系统前药原理和软药原理前药(Prodrug)：是指一些无药理活性的化合物，但是这些化合物在生物体内经过代谢的生物转化，被转化为有活性的药物。如：百浪多息。硬药(Harddrug)：是指具有发挥药物作用所必需的结构特征的化合物，该化合物在生物体内不发生代谢或转化，可避免产生某些毒性代谢产物。软药(Softdrug)：是本身具有治疗作用的药物，在生物体内作用后常转变成无活性和无毒性的化合物。由于硬药不能发生代谢失活，因此很难从生物体内消除而产生不良反应，很少直接应用，常将其进行化学改造而制成软药后使用。二、我国药物化学的发展现状自改革开放以来，我国医药工业发展速度加快，以每年约20％的发展速度递增，医药工业总产值由1978年的64亿元增加到2000年的2330亿元。但与发达国家相比，我国的医药总产值还相当低，亟待发展。化学合成药物研究的现状1、科研经费严重不足医药工业规模太小，中小企业居多，大多企业无优势品种，生产利润低微，一般挣扎在盈亏平衡线上。因此根本无力创建自己的研发体系。大多数企业由于资金不足，连基本科研仪器也很难配齐，仪器落后，技术落后，根本不具备仿制国外专利药品的能力。葛兰素-史克公司化学合成药物研究的现状2、科研人才水平低，创新人才匮乏大专院校，科研院所和一些较大的医药企业尽管有自己的研发体系，也致力于合成新药的研究。但在化学合成药物的研究上，几乎全部走仿制国外专利药品（到期和未到期的）之路。3、合成药物研究选题立项水平差，重复审报频率高，大多医药研究单位选题能力差，只要有某一研究单位在国内首家申报合成药物新品种，只要临床前的研究资料一上报，则有数家单位蜂拥而上，争先恐后申报，导致即使是仿制新药也是一上市就陷于残酷的竞争之中。重复研制的现象有增无减我国新药研究存在的问题目前仅板蓝根颗粒剂全国就有874个批准文号4、制剂研制水平低剂型单一，技术落后，辅料品种数量和质量上远远落后于国外先进企业，竞争力差，难以进入国际市场。而先进国家的医药总产值则主要来源其制剂产品的全球销售。取得的成就平阳霉素、创新霉素牛胰岛素联苯双脂青蒿素