络活喜-从药代动力学看络活喜与其它CCB的区别

从药代动力学看络活喜与其他钙拮抗剂的区别主要内容提要–钙拮抗剂的分代–络活喜的药理学特征1.药物蓄积问题2.T/P比值问题3.表观分布容积,血浆蛋白结合率问题A.络活喜不被透析清除的机制B.络活喜药物相互作用较少的机制–络活喜的钙通道阻滞剂以外的血管生物学作用钙拮抗剂的分代钙拮抗剂(CCB)的药理学机制•细胞内的Ca2+有极其重要的生理功能:–是重要的细胞内第二信使，可调节细胞的反应和活动，参与神经递质的释放、肌肉收缩、腺体分泌、血小板激活等活动，特别是对心血管的功能起到重要的作用。–细胞的Ca2+超载”，可诱发高血压、心律紊乱、动脉粥样硬化、心肌脂氧化损伤。–CCB可阻滞Ca2+进入细胞内，降低细胞内Ca2+的浓度，抑制Ca2+调节的细胞功能，产生心脏负性肌力、负性频率、负性传导、平滑肌松弛和对血小板凝集和释放的抑制作用。•二氢吡啶类钙拮抗剂主要的作用部位:–钙通道为镶嵌在细胞膜脂质双层中的蛋白小孔，其选择性地允许Ca2+及其他少数2价阳离子通过。钙通道分为电压依赖型通道(PDC)、电压调控型通道(VOC)和受体激动型通道(ROC)。–研究发现：二氢吡啶类钙拮抗剂主要的作用部位在钙通道外侧的膜孔蛋白(二氢吡啶类点位)和RDC的L型(二氢吡啶类敏感型)，部分药兼有对N型有作用，使钙通道免被激活或闸门不能打开，使开放的钙通道数目减少，而相应在心脏、肾脏、血管、平滑肌等表现出钙拮抗效应。1995年的CCB风波钙拮抗剂的分代类别第一代第二代新活性成分新活性成分或新剂型二氢吡啶类硝苯地平硝苯地平贝尼地平络活喜(动脉心脏)尼卡地平SR/GITS依拉地平拉西地平非洛地平ER美尼地平尼卡地平SR尼伐地平尼莫地平尼索地平尼群地平硫氮卓酮类地尔硫卓地尔硫卓SR(动脉=心脏)苯烷基胺维拉帕米维拉帕米SR(动脉心脏)加洛帕米缩略语:ER=缓释;GITS=胃肠道治疗系统;SR=持续释放第三代(特异性)Zanchetti,1997二氢吡啶类钙拮抗剂长效制剂的进展类型缓释剂型控释剂型长作用药物药物特点按一级速率释放，释药量先多随后为非恒速释放按零级速率，始终恒速释放药物半衰期长膜介导作用代表药物硝苯地平缓释片，非洛地平缓释片硝苯地平控释片氨氯地平拉西地平缓释片释放示意图常用技术：膜控释、骨架控释(不能掰开)主要吸收部位：小肠下段、结肠缓慢释放，持续20小时以上与硝苯地平控释片比较UedaS,etal.BrJClinPharmacol.1993Dec;36(6):561-6N=9络活喜5mg硝苯地平控释片60mg氨氯地平血药浓度(ng/ml)(ng/ml)硝苯地平血药浓度服药后的时间(小时)络活喜的诞生本身就是一个CCB的优化过程以硝苯地平为模板及对照药物进行分子构造的改良找出比硝苯地平更亲水、更长效、生物利用度更高的新型CCB类药物12(CH2)nRCH3OOCCH3NHCOOC2H5OX优化之旅Step1ArrowsmithJetal,JMedChem,1985络活喜的诞生本身就是一个CCB的优化过程ArrowsmithJetal,JMedChem,1985检测40种化合物络活喜胜出优化之旅Step2良好的亲脂、亲水性近100%的生物利用度30小时的半衰期理想的血流动力学反应:起效和缓、疗效持久第17号化合物:络活喜以硝苯地平作为模板和对照络活喜的分子侧链带正电荷，因此可在带负电荷的细胞膜脂质双分子层中缓慢移行，并缓慢地与钙通道受体结合与解离。络活喜®的作用机制与其分子结构密切相关氨氯地平带正电荷的氨基侧链络活喜的药理学特征1.药物蓄积问题什么情况下才会有蓄积发生?蓄积:进入排出稳态:进入=排出药物的消除能力在饱和限以下:等比消除–t1/2=48h,每天消除30%,17mg0.3=5mg–体内药量17mg时,消除5mg,阶段性蓄积药物的消除能力在饱和限以上:等量消除–如严重肝功能障碍,每天最大消除3mg,则持续蓄积氨氯地平每日一次会出现药物蓄积吗?该药物在单位时间以恒比消除半衰期=35-50h(~48h)每个半衰期(2天)消除体内药量的50%每天(0.5个半衰期)消除体内药量的30%5mg3.5mg8.5mg5mg5mg-1.5mg6.0mg-2.6mg药物蓄积小结药物最终是否发生蓄积与半衰期、剂量、给药次数无关所有药物在达到稳态浓度前均有一个“蓄积期”，其长短恒为5个半衰期每日剂量的大小正是依据最终稳态浓度而设计的,因此在蓄积期内药效逐渐增强至最大，而不会出现“过量中毒”2.T/P比值问题络活喜降压治疗特点高质量降压1.强效2.平稳3.持久4.有效控制晨峰血压5.联合降压的理想选择降压T/P比率的测定0-10-20-30-40-50-60-70-800700110015001900230003000700(mmHg)安慰剂峰降压值给药降压药物(稳态)给药谷降压值时间（小时）参考文献：MeredithandElliott,1994.血压下降幅度降压T/P比率的意义T/P比率反映药物降压作用的稳定性与持续性。高T/P比率表明药物的降压作用在给药间期内波动小。T/P比率低于50%的药物应每天多次给药，而比率为50-66％或更高者可以每天一次给药。T/P比值小结T/P比值计算方法多，FDA也没有提出那种方法更为准确，因此将不同方法计算的T/P比值进行比较意义不大。T/P比值的作用仅仅能作为判断一个药物是否为长效（24h）药物。T/P比值高低不代表一个药物减少心脑血管事件的差异，应更多关注结果——事件。降压T/P可以100%吗？根据降压T/P的定义，峰效应值应大于谷效应值，故降压T/P100%是不合理的。然而，实际计算时可发生100%的情况，可能由于药物无效应或者药物持续作用时间较长，大多数无效患者降压T/P接近或超过100%。3.药物的表观分布容积及血浆蛋白结合率问题单次口服给药后的血浆药-时曲线CmaxTmaxT1/2表观分布容积（ApparentvolumeofdistributionVd）定义：表观分布容积是t时体内药物总量与血药浓度的比值意义：1、体内药物按血浆中同样浓度分布时所需的体液总容积，并不代表具体的生理空间2、推测药物在体液中分布的广泛程度和组织对药物的摄取量ttdCDVVd的数值:可用于了解药物在体内的分布情况：5L：血液容量；10-20L：细胞外液容量；40L：细胞内、外液容量（全身体液）；100L：药物集中分布于某一器官。Vd的单位:可用L或L/kg(体重)表示。如:华法林:Vd=0.1L/kg*60kg=6L,说明药物主要在血中。地高辛:Vd=10L/kg*60kg=600L,为该药亲组织性的表现。表观分布容积(Apparentvolumeofdistribution)注:普通成人体重60kg,总体液36L,血浆2.5L,组织间液约8L，细胞内液约25L血浆蛋白结合率（Plasmaproteincombinationrate）系指药物在血浆内与血浆蛋白结合的比率。在正常情况下，各种药物以一定的比率与血浆蛋白结合，在血浆中常同时存在结合型与游离型。只有游离型药物才具有药物活性。药物与血浆蛋白结合率的大小影响药物在体内转运与分布结合型药物与游离型药物处于动态平衡之中.蛋白结合率高的药物(90%)，在体内消除较慢，作用维持时间较长。三种长效CCB血浆蛋白结合率苯磺酸氨氯地平-97.5%硝苯地平控释片-95%非洛地平缓释片-99%来自三种CCB的中国说明书均较高A.络活喜不被透析清除的机制血液透析时对于药物剂量影响透析是治疗终末期肾病的有效方法之一.它在清除肾病患者体内累积毒性产物的同时,也清除了部分药物,所以透析病人需校正药物的用量以维持有效的血药浓度.在某些情况下,透析也用于清除体内过多的药物或毒物.血液透析是最常用的透析技术,它使血液在体外通过数百根具有很大面积的纤维半透膜,和流动相反方向的透析液进行交换,在2～4小时内便可完成清除体内代谢废物.腹膜透析是利用人体腹膜，以进行血液净化的一种治疗方式.透析时影响药物清除率的决定因素:药物与血浆蛋白结合率的大小,即血浆蛋白结合率药物在体内分布情况,即表观分布容积药物分子量:氨氯地平567.1;硝苯地平346.34;非洛地平384.25;均为小分子氨氯地平不被透析清除根本原因:氨氯地平:组织分布容积最高的CCB,Vd高达21L/Kg氨氯地平:血浆蛋白结合率高达97.5%透析患者使用CCB：氨氯地平不被透析清除血液透析的肾衰患者使用氨氯地平无需调整剂量5.940.1201234567同期血药浓度同期透析液药物浓度氨氯地平药物浓度(ng/ml)G.Kungys,etal.EurJclinPharmacol.2003;59:291-295血液透析的高血压患者服用苯磺酸氨氯地平5mg/日，共30天。第15天时同时测量氨氯地平的血药浓度和透析液药物浓度，透析液中的氨氯地平药物浓度仅为血药浓度的2.33%。研究得出结论：氨氯地平不能被透析清除。进行血液透析的肾衰患者使用氨氯地平无需调整剂量.B.络活喜药物相互作用较少的机制药物相互作用（Druginterations）指两种或两种以上的药物同时服用时所发生的药效变化,即产生协同（增效）、相加（增加）、拮抗（减效）作用。药物的吸收和相互作用药物的分布和相互作用药物的代谢和相互作用药物的排泄和相互作用影响药物肝脏代谢速率的因素体内药物经肝脏代谢清除的快慢取决于两个速率:一是药物向肝脏的转运速率;二是在肝内的代谢速率。药物向肝脏的转运速率-与分布容积呈反比:在肝内的代谢速率-与代谢酶活性呈正比:限速因素不同:络活喜:组织亲和力高、分布容积大的药物向肝内转运慢,肝内药量远低于使酶活性饱和的药量,因此消除的限速因素主要是转运;拜新同:而分布容积小的药物血中浓度高,肝内药量高,受肝酶活性影响大,因此消除的限速因素主要是酶活性。具体表现为:肝脏代谢的“首过效应”当肝酶活性被诱导或抑制时,对拜新同消除的影响远大于对络活喜消除的影响。汤松陵,药师周刊电子报,1520期2007-4-30至2007-5-06方宁远等中国老年学杂志1999年第1期第19卷拜新同,波依定,络活喜说明书首过效应（FirstPassEffect）又称“第一关卡效应”:所有口服药物在胃肠道吸收后，都经门静脉到达肝脏，有些药物在通过粘膜及肝脏时极易代谢灭活，在第一次通过肝脏时大部分被破坏，进入血液循环的有效药量明显减少，药效降低，影响药物生物利用度及半衰期,这种现象称为首过效应。即药物被胃肠道吸收后未到达全身循环之前即被代谢的现象。CCB主要由肝脏的细胞色素P-450中的CYP3A4代谢，并且有不同程度上的首过效应:硝苯地平、非洛地平等的肝首过效应较为显著;硝苯地平口服后经胃肠道吸收迅速而完全，但是由于“首过效应”造成它的生物利用度低(34-43%),半衰期短(2-3小时);非洛地平口服后经胃肠道吸收迅速而完全，但是由于显著的“首过效应”造成它的生物利用度低(20%),半衰期短(11-16小时);氨氯地平口服缺乏广泛的首过效应,因此生物利用度高(64-80%),半衰期长(35-50小时).汤松陵,药师周刊电子报,1520期2007-4-30至2007-5-06方宁远等中国老年学杂志1999年第1期第19卷拜新同,波依定,络活喜说明书苯磺酸氨氯地平药代动力学优势血药浓度达峰时间(小时)血浆半衰期(小时)生物利用度(%)苯磺酸氨氯地平6-1235-5064-80硝苯地平-普通片0.5234-43-缓释片2734-43-控释片62-334-43非洛地平缓释片2.5-511-1620卡托普利0.5-1.5270-75依那普利4140苯那普利1.52128-37KaiserGetal.1990,UlmEhetal,1982,SalvethA,1990络活喜:组织亲和力高表观分布容积大药物组织中浓度高受药物向肝内转运慢影响大无首过效应生物利用度高(64-80%),半衰期长(35