盐酸普鲁卡因的合成

药物合成技术项目五麻醉类药物的合成学习领域麻醉类药物的合成学习项目性质教法课时数盐酸普鲁卡因的合成4麻醉类药物的合成思考题1、什么是麻醉药？2、麻醉药分为几类？3、写出盐酸普鲁卡因的合成原理与方法？4、画出实验室合成盐酸普鲁卡因的示意图？任务名称盐酸普鲁卡因的合成参考课时8教学目标介绍合成反应的类型与相关知识，通过学习使学生学会药物合成中反应的类型、需要的反应物、仪器设备、操作要点等。教学重点1.麻醉药的分类及作用特点；2.局部麻醉药的结构特点及构效关系；3.酯化、还原等单元反应的特点；4.酯化、还原等单元反应的特点；5.合成设计的基本理论。教学难点1.局部麻醉药的构效关系；2.盐酸普鲁卡因的性质和合成反应。教学方法讲练结合、小组讨论、头脑风爆法、案例教学法教学手段教、学一体化本单元主题盐酸普鲁卡因的合成教学过程环节方式教学内容参考时间任务导入讲解、演示常用的反应类型，盐酸普鲁卡因合成的原理、知识点和注意事项。120任务分析小组讨论法演示操作法1．盐酸普鲁卡因的合成与注意事项；2．合成需要的反应物；3．合成所需的仪器设备；4．合成操作流程。40任务实施学生自主实施老师辅导1．学生照准备方案完讲解、补充、完善学习任务；2．教师随时提示、补充。240任务总结与考核分组答辩小组互评总结所学知识点，技能点及收获，小组互评任务完成情况。80拓展任务学生自主训练实验室合成所用仪器设备三口瓶电动搅拌器克氏蒸馏瓶实验室合成所用仪器设备温度计玻璃冷凝管实验室合成所用仪器设备玻璃耐压反应釜实验室合成所用仪器设备实验室合成所用仪器设备反应釜搅拌器实验室合成所用仪器设备搪瓷玻璃反应釜盐酸普鲁卡因盐酸普鲁卡因为局部麻醉药，作用强，毒性低。临床上主要用于浸润、脊椎及传导麻醉。盐酸普鲁卡因化学名为对氨基苯甲酸2-二乙胺基乙酯盐酸盐，化学结构式为：NH2COOCH2CH2N(C2H5)2.HCl盐酸普鲁卡因为白色细微针状结晶或结晶性粉末，无臭，味微苦而麻。熔点153～157℃。易溶于水，溶于乙醇，微溶于氯仿，几乎不溶于乙醚。合成路线如下：O2NCOOHHOCH2CH2N(C2H5)2O2NCOOCH2CH2N(C2H5)2Fe,HClNH2COOCH2CH2N(C2H5)2.HClNaOHNH2COOCH2CH2N(C2H5)2NH2COOCH2CH2N(C2H5)2.HCl二甲苯20%浓盐酸盐酸普鲁卡因的合成反应原理对硝基苯甲酸酯与二乙氨基乙醇进行酯化反应，生成对硝基苯甲酸二乙氨基乙酯，再经还原得普鲁卡因。反应原理如下：+HOCH2CH2ON(C2H5)2145℃二甲苯COOHN2OCOON2OCH2CH2ON(C2H5)2Fe,H2O,HClCOOH2NCH2CH2ON(C2H5)2HClpH5.5COOH2NCH2CH2ONH(C2H5)2Cl+－盐酸普鲁卡因（对-氨基苯甲酸-β-二乙胺基乙酯盐酸盐）盐酸普鲁卡因的合成方法1、酯化反应：对硝基苯甲酸32g、二甲苯190ml→加入已组装完成的三口瓶中→搅拌下加入二乙氨基乙醇19g→油浴30min升温至140～146℃（外温162～167℃）→在搅拌回流，3h→停止反应，稍凉→反应液移入三角瓶中→冷却析出固体→将上清液转入克氏蒸馏瓶中→减压蒸出二甲苯→残液与三角瓶中的固体合并，加3%盐酸210ml→搅拌溶解→未反应完的对硝基苯析出→抽滤→滤液用20%氢氧化钠液调节pHg至4.0～4.2→得硝基卡因盐酸盐，备用。盐酸普鲁卡因的合成方法2、还原反应：将制得的硝基卡因盐酸盐→加入已组装完成的三口瓶中→搅拌下25℃分次加入活化铁粉→保持温度在40～45℃反应2h→颜色由绿色逐渐变为棕色，最终变为黑色（颜色不变为棕黑色，反应不完全，需要补加铁粉继续反应一段时间）→停止反应→抽滤→滤渣水洗二次→合并滤液和洗液→用稀盐酸调pH5.0→饱和硫化钠溶液调pH7.8～8.0→析出硫化铁沉淀→抽滤→滤渣水洗二次→合并滤液和洗液→用稀盐酸调pH6.0→加少量活性炭于50～60℃保温10min→抽滤→滤液用20%氢氧化钠液调节pHg至4.0～4.2→抽滤→滤渣水洗→合并滤液和洗液→冷却至10℃以下，用20%氢氧化钠液调pH9.5～10.0→至普鲁卡因完全析出→过滤→抽干→得普鲁卡因，备用。盐酸普鲁卡因的合成方法3、成盐与精制：将制得的普鲁卡因→置于冰浴中的干燥烧杯内→慢慢滴加盐酸调pH5.5→加热至50℃→加精制氯化钠至饱和→升温至60℃→加固体重量约1%的保险粉→继续升温至65～70℃→趁热过滤→滤液冷却析出结晶→继续冷却至10℃以下→抽滤→得盐酸普鲁卡因粗品→置干燥烧杯中→滴加纯化水，维持内温70℃，至固体全部溶解→加保险粉→于70℃保温10min→趁热过滤→滤液自然冷却析出结晶→用冰水冷却至结晶完全析出→抽滤→滤饼用少量冷乙醇洗两次→抽干→红外干燥→得盐酸普鲁卡因精品。盐酸普鲁卡因的生产工艺流程方框图三口瓶对硝基苯甲醛二甲苯升温回流析出固体结束三角瓶搅拌冷却反应液移入冷却克氏蒸馏瓶减压蒸馏加盐酸二乙氨基乙醇搅拌油浴清液二甲苯固体与蒸馏残液溶解搅拌过滤滤液调pH4.0－4.2硝基卡因盐酸盐盐酸普鲁卡因生产工艺流程方框图三口瓶硝基卡因盐酸盐反应结束滤液洗液抽滤滤渣洗涤溶液黑色水洗二次合并调pH5.0调pH8.0稀盐酸分次加铁粉搅拌保温稀盐酸硫化钠沉淀抽滤氢氧化钠调pH6.0保温普鲁卡因盐酸盐抽滤滤液洗液合并加活性炭滤液调pH4.0滤液冷却10℃以下氢氧化钠滤液调pH10.0沉淀过滤抽干相关链接普鲁卡因中的特殊杂质及其检查本品在生产和贮存中都容易产生特殊性杂质对氨基苯甲酸（PABA），酸性较大有刺激。PABA在一定条件下还会进一步脱羧形成有毒的苯胺。故药典规定要检查普鲁卡因酸度及澄清度，注射剂还须采用薄层法检查PABA的杂质限量。课堂活动分析并用化学方程式解释下列所描述的现象。在盐酸普鲁卡因水溶液中加碳酸钠或氢氧化钠试液，产生油状物或白色沉淀，微热后白色沉淀亦变成油状物；继续加热则油状物消失，并放出气体；溶液中加盐酸酸化又析出淀，再加酸沉淀却又溶解。NH2COOCH2CH2N(C2H5)2HClNaOHNH2COOCH2CH2N(C2H5)2（油状物或沉淀）NaOHNH2COONa+HOCH2CH2N(C2H5)2（能使湿润红色石蕊试纸变蓝）HClH2NCOOHHClH2NCOOHHCl课堂活动影响盐酸普鲁卡因稳定性的结构因素和外界因素有哪些？配制其注射液时应注意采取哪些措施以提高其稳定性？本品不稳定是因为含酯键易水解，含芳伯氨基易氧化。pH值、温度、光照和重金属离子或空气中放置等外界因素均可加速其水解或氧化。故配制其制剂时，要控制最稳定的pH值(3.5～5.0)和温度，通惰性气体，加抗氧剂、EDTA-2Na等金属离子掩蔽剂以及采取避光措施等。课堂活动回忆并解释什么是重氮化一偶合反应？该反应主要是哪类基团的特征鉴别反应？含游离芳伯氨基化合物在酸性条件下与亚硝酸钠反应生成重氮盐，再与碱性β-萘酚偶合生成猩（酒）或橙红色偶氮化合物。该反应称为重氮化－偶合反应。重氮化－偶合反应是含有游离芳伯氨基化合物的特征鉴别反应。实例分析有位患者系支气管哮喘伴有神经官能症，医生开据了下列处方：10%葡萄糖注射液250ml.盐酸普鲁卡因注射液0.45g氨茶碱注射液0.125g地塞米松注射液5ml下列处方是否合理？i.v偏酸性碱性药物氨茶碱在pH=8以下亦不稳定，易变色，降效，甚至形成结晶。地塞米松与普鲁卡因混合可使后者分解，产生具有毒性的苯胺合用后可析出普鲁卡因，使溶液呈现浑浊或沉淀，普鲁卡因进一步可发生水解失效课堂活动盐酸普鲁卡因注射剂：（0.2g/5ml/支）Rp：盐酸普鲁卡因40.0g氯化钠4.0g0.1%盐酸适量注射用水ad1000ml已知标示量的百分含量为90%~110%，试判断：下列测得三个含量（1）3%；（2）4%：（3）5%，哪一个是合格的？项目拓展5%葡萄糖注射剂：（250ml）Rp：葡萄糖50.0g0.1%盐酸适量注射用水ad1000ml已知标示量的百分含量为90%~110%，试判断：下列测得三个含量（1）4%；（2）5%：（3）6%，哪一个是合格的？如果不合格，应该怎样处理？实例分析比较盐酸丁卡因与盐酸普鲁卡因的化学性质和作用有何异同点？COO(CH2)2N(CH3)2C4H9HNHClCOOCH2CH2N(C2H5)2H2NHCl相同点:都含酯键，都能发生水解而变质失效盐酸丁卡因盐酸普鲁卡因异同点：（１）盐酸丁卡因分子中无芳伯氨基，不易发生自动氧化，相对盐酸普鲁卡因较稳定；也不发生重氮化一偶合反应（２）盐酸丁卡因局麻作用较盐酸普鲁卡因强约10倍，穿透力强，毒性亦较大。临床主要用于浸润麻醉和眼角膜表面麻醉。盐酸利多卡因LidocaineHydrochlorideNHCOCH2N(C2H5)2HClH2OCH3CH3化学名：N-(2，6)-二甲苯基）-2-（二乙氨基）乙酰胺盐酸盐一水合物，又名赛罗卡因。性状：白色结晶性粉末，无臭，味微苦，有麻木感；在水、乙醇中易溶，氯仿中可溶，乙醚中不溶稳定性：本品化学稳定性比普鲁卡因高。原因是：①酰胺键比酯键较稳定；②由于酰胺基邻位有两个甲基，形成空间位阻作用，使其对酸、碱均较稳定，不易发生水解。鉴别：本品游离碱可与一些金属离子生成有色螯合物，如与硫酸酮试液形成蓝紫色，加氯仿振摇后放置，氯仿层显黄色。作用：本品麻醉作用比普鲁卡因强约2倍，穿透力强，起效快。用于各种麻醉，也用于治疗心律失常。盐酸利多卡因课堂活动为什么利多卡因比普鲁卡因作用强而且持效时间长？试从药物结构与代谢的关系加以解释。这是因为利多卡因结构中的酰胺键比普鲁卡因结构中的酯键稳定，而且其酰胺键还受苯环上两个甲基的空间位阻作用使之不易分解，在体内不易水解代谢。所以前者比后者麻醉作用增强，且麻醉时间延长。学习工作单学习领域：麻醉类药物的合成学习情境十一：盐酸普鲁卡因的制备姓名：日期：第1页班级：成绩：一、写出盐酸普鲁卡因的制备工艺流程。二、写出模拟生产学习的组织形式。三、写出模拟制备生产实施方案。四、模拟制备前的准备：1、原辅料：（1）数量是否符合训练要求：（2）质量是否符合训练要求：2、环境与设备：（1）环境是否达到生产要求：（2）需要的仪器设备是否齐备：（3）仪器设备是否运行良好：3、人员：（1）人员是否分工明确：（2）工作服是否齐备：（3）人员与工作服是否符合规定：学习领域：麻醉类药物的合成学习情境十一：盐酸普鲁卡因的制备姓名：日期：第2页班级：成绩：五、生产的过程：（一）称量岗位1、写出称量岗位职责：2、称量岗位的操作规程：3、称量岗位的设备操作规程：4、岗位记录：（二）合成岗位1、写出合成岗位职责：2、合成岗位的操作规程：3、合成岗位的设备操作规程：4、合成记录：5、合成岗位的生产记录：6、思考题：（1）为什么在生产前必须要对生产用工器具进行清洗处理？（2）为什么在生产前要检查上一次清场记录、状态标志等？（三）精制干燥岗位1、写出精制干燥岗位职责：2、精制干燥岗位的操作规程：3、精制干燥岗位的设备操作规程：4、精制干燥岗位记录：学习工作单学习领域：麻醉类药物的合成学习情境十一：盐酸普鲁卡因的制备姓名：日期：第3页班级：成绩：（四）包装岗位1、写出包装岗位职责：2、包装岗位的操作规程：3、包装岗位的设备操作规程：4、岗位记录：（五）检验岗位1、中间体（半成品）检验：2、成品检验：3、检验记录：六、训练过程分析：学习工作单岗位操作考评标准（一）称量岗位考核内容技能要求分值生产前准备生产工具准备1、检查核实清场情况，及清场合格证；2、检查设备、仪器状况，全部处于合格运行状态；3、检查计量器具合格标志，处于有效期内；4、检查称量工器具处于清洁待使用状态。20物料准备1、按生产指令领取生产用物料；2、领取物料检验报告、合格证齐全，外观质量合格。称量操作1、按正确操作步骤称取物料；2、称量完毕，必须有人复核；3、称量过程确保不污染被称量物料；4、称量结束后，所剩物料按原包装要求重新密封后暂存，或者退库5、将称量用器具关闭