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药物暴露量-效应关系研究指导原则目录Ⅰ.前言......................................................................................................................................................2Ⅱ.暴露量-效应关系研究的重要作用.....................................................................................................2A...............................................................................................是药物研发过程中的关键性内容33B.用于支持确定安全性和疗效的信息..........................................................................................Ⅲ.药物暴露量-效应关系研究需考虑的因素（剂量-浓度-效应关系和效应-时间关系）..................88910101014141719191921232426A................................................................................................剂量-时间关系和浓度-时间关系B...........................................................................................................浓度-效应关系：2种途径Ⅳ.暴露量-效应关系研究的设计方法...................................................................................................A...........................................................群体暴露量-效应关系与个体暴露量-效应关系的比较B................................................................................................暴露量-效应研究试验设计方法Ⅴ.药物暴露量和效应的测定指标和内容...........................................................................................A．测定全身暴露量.......................................................................................................................B.测量效应....................................................................................................................................VI.建立暴露量-效应关系模型.............................................................................................................A.....................................................................................................................................一般考虑B.........................................................................................................................建立模型的策略VII.暴露量-效应研究报告的申报资料：............................................................................................参考文献.................................................................................................................................................附录A：相关的规范指南.......................................................................................................................附录B：PK-PD的儿童研究决策树的整合...........................................................................................1药物暴露量-效应关系研究指导原则Ⅰ.前言本文件为研究性新药（IND）的申办者或提交新药申请（NDAs）或生物制品许可申请（BLAs）的申请人提供有关药物（包括治疗性生物制品）研发过程中的暴露量-效应信息的运用方面的建议。本指南可以和国际协调会议（ICH）E4指导原则中关于支持药品注册的暴露量-效应信息，以及其他一些相关的指导原则一起加以考虑（参见附录A）。本规范指南叙述了（1）暴露量-效应关系研究在管理决策方面的应用；（2）对于设计用于确证有效性信息的暴露量-效应试验研究的考虑重点；（3）暴露量-效应模型建立过程中的前瞻性计划和数据分析的策略；（4）将药物暴露量-效应关系的评估整合到药物研发的各个阶段中；以及（5）暴露量-效应关系研究报告的格式和内容。本规范指南并未将暴露量-效应关系发挥重要作用的所有可能情况进行广泛的列表，而是提供了一系列的范例旨在表明在什么情况下信息是有价值的。SFDA的指南性文件，包括这一文件在内，并非是为了确立法律强制性的责任。相反，规范指南叙述了管理当局对于某个主题的现行思维，除非是引用某些特定的法规或法令要求外，只应被当作建议加以考虑。在管理当局规范指南中所使用的应当一词，意味着建议或推荐，而并非强制性要求。Ⅱ.暴露量-效应关系研究的重要作用本部分描述了暴露量-效应相关关系在药品研发和药政决策中的可能用途。这些描述不能概括所有的情况，而是为了更好理解暴露量-效应相关关系重要性。推荐申办者参考其它的ICH和SFDA技术指导原则中讨论暴露量-效应相关关系的用途的内容。2A.是药物研发过程中的关键性内容许多被认为对于治疗人类疾病具有潜在价值的药物是基于对体外受体结合特性和已知的动物药效学影响的了解而引入到药物研发过程中的。除了描述药物在人体中的耐受性和PK以外，1期和2期临床试验研究还可用于探索药物暴露（剂量或浓度）与效应（如，非临床生物标记物，潜在的有效替代终点，或短期临床效应）的相互关系，以便于（1）将动物和人类的研究结果相关联；（2）为可能的药物作用机制提供依据（概念确证）；（3）为影响机制能够获得预期的短期的临床收益提供依据（进一步概念确证）；（4）为可能合理的用药剂量范围的应用设计初期的临床终点试验提供依据。效应的强度和效应的持续时间对于给药剂量的选择，给药间期，和监测步骤，甚至是决定开发哪种剂型（如，控制释放的制剂）都是非常重要的。暴露量-效应和PK数据还可用于决定由患者的内在和外在因素所致的给药剂量及给药方案的变化。B.用于支持确定安全性和疗效的信息除了用于设计确证药物有效性的良好对照的试验研究的作用外，根据试验设计和研究终点，暴露量-效应试验还能够：代表良好对照的临床试验研究，在某些情况下特别具有说服力，能够为药物有效性提供实质性的证据（需要对临床终点或认可的替代终点加以研究）。在较好了解了作用机制的情况下，进一步为疗效提供证据（如，采用适当的良好确立的生物标记物/替代物的影响作为研究终点）。当疗效已经在某些背景下得到了确认，并且研究证实已确立的治疗背景与新背景的PK-PD相关关系近似或不同时，支持或者在某些情况下提供不同剂量，给药方案或剂型，或者药物在不同患者人群中应用获得批准的重要证据。总之，无论研究的终点如何，暴露量-效应信息在疗效确立过程中所扮演的角色越重要，则这些信息越有必要来自于充分和良好对照的试验研究。因此，我们推荐这些关键性的研究（1）预先定义好试验假设/研究目标。（2）采用适当的对照组。（3）采用随机化确保治疗组间的可比性且昀大程度降低偏性。（4）采用良好的和可信赖的方法评估应答变量，以及采用其它技术以减少偏性。3相比而言，本文件中所考虑的一些暴露量-效应试验研究包括了在考察健康志愿者或患者的暴露模式与结果之间的关联时获得的非随机数据集的分析。这些分析通常为初步探索性的分析研究，但是连同其他临床试验数据一起，将能够提供更多对于暴露量-效应相互关系的了解，这一点尤其适用于志愿者或患者不能随机分配至不同暴露水平的情况，诸如比较不同人口学亚群的情况。1.为有效性和/或安全性提供重要证据剂量-效应研究是一种充分和良好对照的试验研究，能够提供临床疗效的重要依据。量效试验是一类特殊的设计用于信息采集的试验，能够使研究者在不同剂量水平对试验的收益和风险进行观察，并从而在进行剂量选择时能对收益和风险加以权衡。剂量效应研究有助于确保不会在治疗中过量给药（远超过达到疗效所需的剂量），以避免出现某些非预期和未认知的剂量相关的毒性。例如，卡托普利是一种通常被良好耐受的药物，可引起剂量和浓度相关的粒细胞缺乏症。较早已经认识到，每日给药剂量超过75-150mg是不必要的，并且肾功能不全可能导致实质性的蓄积。这些知识有可能避免了绝大多数粒细胞缺乏症的发生。在大多数情况下，剂量-效应研究非常可信，且具有内在一致性，根据研究的规模和结果，仅依赖单一的临床疗效研究即可作为有效性的证据。所有剂量效应研究包括多种比较（例如，各剂量与安慰剂比较，各剂量与较低剂量比较）。这些效应与剂量相一致的有序分级（例如，昀有说服力的情况为，多个剂量的效应显著不同于安慰剂，并且，表现出效应随剂量的增加而增强）代表了内在（研究期内）的重复性，降低了因偶然所导致的表观影响的可能性。重要的是，依据ICHE4有关剂量效应的指南中的描述，一旦能够确立各剂量间存在统计显著性的趋势（上行斜率），则不必再对各剂量间进行配对比较来检测统计显著性差异。然而，如果推荐了昀低的试验剂量，则建议在该剂量进行更多数据的收集。在某些情况下，全身暴露量水平的测量结果（如，血浆药物浓度）是作为剂量-效应试验的一部分而提供更多的有用信息。当指定的给药剂量与血浆药物浓度的相关性较差，现有的浓度-效应相关性含混不清时，全身暴露数据将尤为有用。这种情况可能出现于药物动力学存在很大程度的个体间变异，或者给药剂量与血浆药物浓度之间存在非线性相关关系。血药浓度数据同样在下列情况下非常有用，（1）药物原型和4代谢产物均有活性，（2）不同的暴露测量结果（如，Cmax，AUC）给出了不同的暴露量与疗效或安全性之间的相互关系，（3）剂量-效应研究中的固定给药剂量的数目有限，以及（4）效应具有高度可变性，且有助于对效应可变性的可能原因加