培养基模拟灌装方案

******药业有限公司验证方案****生产线培养基灌装版本颁布日期版本描述00***原始版本小组主要成员及职责根据《确认与验证管理规程》规定，组织成立***培养基灌装验证小组，验证小组成员及职责如下表：组长姓名岗位部门职责验证QA质量保证部总体负责本次验证；协调安排验证小组成员工作。组织起草验证方案；组织验证实施；组织分析验证结果；汇总起草验证报告；对验证结果负责；负责组织沉降菌、浮游菌、表面微生物取样；督促验证过程偏差及漏项的处理；负责验证资料归档。验证QA质量保证部负责复核试验方案版本、格式正确性及报告内容是否完整、正确、符合逻辑；负责协调试验实施过程中各部门间工作、组织调查处理试验中的偏差事件。技术主管制造二部负责协助起草验证方案及报告，负责验证生产中的过程监控安排，安排验证时间，安排操作人员，督促验证方案及报告的起草、审核、归档。参与验证过程偏差及漏项的处理。质量监督室主管质量保证部负责协助起草验证方案及报告，负责安排QA人员进行现场监控及相关检测，参与验证过程偏差及漏项的处理。生测室主管质量检验部负责协助起草验证方案及报告，负责相关的检测工作安排，参与验证过程偏差及漏项的处理。理化室主管方案会签及审批起草人日期年月日小组会签组长：验证QA:组员：项目审批职位签名日期一级审核质量保证部负责人年月日二级审核制造部负责人年月日批准质量管理负责人年月日目录一、概述........................................................................51.验证原因......................................................................52.验证原理......................................................................5二、验证目的....................................................................6三、参考文件....................................................................61.参考标准......................................................................62.公司规程......................................................................6四、风险评估....................................................................7五、验证范围...................................................................13六、验证计划...................................................................13七、方案培训...................................................................14八、验证可接受标准.............................................................14九、验证内容...................................................................141.配制.........................................................................142.冷藏、除菌过滤...............................................................153.洗瓶.........................................................................164.灌封.........................................................................175.环境及人员卫生监测（动态）...................................................176.培养.........................................................................187.培养基灌装后清洁确认.........................................................19十、漏项与偏差处理.............................................................20十一、再验证周期...............................................................20十二、确立文件.................................................................21十三、附件.....................................................................21附件1：.......................................................................22一、概述1.验证原因公司****按照2010版GMP附录1《无菌药品》的要求进行设计，洁净区级别分为A级、B级、C、级、D级，该线用于小容量注射剂非最终灭菌产品（****）生产使用。现按2010版GMP附录1要求对**生产线进行产品培养基灌装验证，以考察该线的无菌保证水平。本次为第四次培养基模拟灌装（上次验证报告编号R.4-001/2015），故只进行一个批次的验证活动。验证关键生产工艺流程图如下：2.验证原理将培养基暴露于设备、容器密封系统的表面和关键环境条件中，并模拟实际生产完成工艺操作。对装有培养基的密闭容器进行培养以检查微生物的生长并评价结果，确定实际生产中产品污染的可能性。对于失败的验证进行菌种分析并调查，确认并解决可能造成失败的原因后，重新进行验证。3.验证的先决条件参与培养基验证的人员经过培训。涉及培养基灌装试验使用的配液系统、冷藏系统、除菌过滤系统、灌封系统、洗瓶机、杀菌干燥机、空调系统、水系统、压缩空气系统、纯蒸汽系统、脉动真空灭菌器均确认合格。用于培养基灌装试验使用培养基具备合格报告。涉及培养基灌装试验使用的配液系统、冷藏系统、除菌过滤系统、灌封系统、洗瓶机、容器具清洁验证均合格。D级C级B级背景A级一般区干热灭菌安瓿清洗称量配料工器具清洗、灭菌除菌过滤灌封培养灯检D级背景A级用于培养基灌装试验使用设备、系统清洁检查项目的检验方法验证合格，取样方法验证合格。各关键设备、系统及方法验证报告见附件1.二、验证目的1.通过该工艺验证活动证明小容量注射剂生产线（三）采用既定的无菌生产工艺能保证产品的无菌要求；2.通过该工艺验证活动证明无菌操作相关人员资格，降低人员带入无菌的风险；3.通过该工艺验证活动确保生产符合现行GMP法规要求。三、参考文件1.参考标准标准/资料名称编制单位发布时间《中华人民共和国药典》国家药典委员会2010年《药品生产验证指南》国家食品药品监督管理局药品安全监管司国家食品药品监督管理局药品认证管理中心2003年《药品生产质量管理规范（2010年修订》国家食品药品监督管理局2011年《药品GMP指南》国家食品药品监督管理局药品认证管理中心2011年2.公司规程文件名称原件存放处执行时间RRU2053超声波立式洗瓶机安全操作规程设备保障部2015年HQL3640隧道式灭菌干燥机安全操作规程设备保障部2015年ALF4080拉丝灌封机安全操作规程设备保障部2015年5000L稀配罐安全操作规程设备保障部2015年XG1.0D脉动真空灭菌器安全操作规程设备保障部2015年****生产线洗瓶岗位SOP产品制造部2015年****生产线配制岗位SOP产品制造部2015年****生产线灌封准备岗位SOP产品制造部2015年****生产线灌封岗位SOP产品制造部2015年****生产线无菌工衣清洗SOP产品制造部2015年洁净室（区）监测管理规程质量保证部2015年四、风险评估运用失效模式风险管理工具，对培养基模拟灌装进行风险评估，确认本次验证活动主要项目及验证重点。1.风险评估标准风险系数分数水平定义严重程度S（severity）4极高直接影响检验过程要素或与检验数据的可靠性、完整性或可跟踪性。此风险可导致检验结论不能使用，直接影响GMP原则，危害检验的活动3高直接影响检验过程要素或与检验数据的可靠性、完整性或可跟踪性。此风险可导致检验无效，未能符合一些GMP原则，可能引起检查或审计中产生偏差2中尽管不存在对产品或数据的相关影响，但仍间接影响检验过程要素或与检验数据的可靠性、完整性或可跟踪性。此风险可能造成资源的极度浪费或对企业形象产生较坏影响1低尽管不存在对产品或数据产生最终影响，但对检验过程要素或与检验数据的可靠性、完整性或可跟踪性仍产生较小影响发生率P（probability）4极高必然的问题，每次都发生。3高反复出现的问题，通常会发生。2中偶尔出现的问题，有时发生。1低不太可能出现的问题，或很少发生。可预知性D（detection）4极高问题总是检测不到，没有可行的检测手段，可认为是无法检测到的。3高问题有时能被检测到，但是更倾向于检测不到。2中出了问题有方向能检测到，发生的时候很有可能检测到。1低只要出了问题就能被检测到。总风险评估系数（RPN=S×P×D）RPN风险水平评估RPN＜8低可接受8≤RPN＜16中可接受，考虑改进措施RPN≥16高不可接受，或需要整改RPN≥32极高不可接受，必须整改2.风险点及评估风险描述严重程度（S）发生率（P）可预知性（D）总风险评估系数（RPN）风险水平风险控制措施验证项目生产环境达不到相关要求42324高建立厂房清洁消毒规程，定期环境监测并趋势分析培养基灌装全程对环境进行动态监测人员造成污染42324高人员培训并更衣考核上岗，每批对进入无菌区人员取样监控所有相关人员，模拟生产实际活动后取样，对最多允许人数进行挑战灭菌后的衣服，器具等发生二次污染42324高验证灭菌后储存方式和有效期，操作人员培训考核上岗，生产过程中进行严格监控，生产结束后与产品接触表面取样相关验证操作与正常生产一致，生产结束后对关键表面取样，储存方式和有效期在相关清洁验证完成灭菌效果未达到42216高所有灭菌装载和参数须经过验证，按经验证的操作方式灭菌在设备验证中完成配液/灌封超过规定时限要求4218中工艺规程中明确规定时限按照工艺规定工序最大时间挑战进行验证灌封设备故障并维修4218中人员培训，使用前通过试机，并定期设备维护保养模拟维修操作进行挑战验证过滤系统有效性和污染4218中使用前进行清洁和灭菌处理，过滤前后对除菌过滤器进行完整性测试在无菌过滤系统工艺验证中完成，取样工具、记录等传入污染32318高所有相关工具，记录等进入无菌区需消毒或灭菌按物料净化SOP规定进行清洁工具和清洁消毒剂使用带来的污染32318高清洁工具需灭菌，清洁消毒剂需除菌过滤后进入无菌区在清洁消毒效果和设备验证中完成灌封所用安瓿造成污染42324高按经验证确认的清洗和灭菌参数运行设备进行安瓿清洗在洗烘线验证中完成灭菌效果和单向流保护，动态监