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-市场部内部培训,严禁对外传播或使用-2020ASCO抢先看:恶黑消化领域新进展June,20202部份适应症在中国尚未获批-以下内容仅供市场部内部学习-严禁对外传播或使用-市场部内部培训,严禁对外传播或使用-Colorectal结直肠癌ASCOPlenarySessionLBA4KEYNOTE-1771LMSI-HCRC3-市场部内部培训,严禁对外传播或使用-结直肠癌•全球第三高发恶性肿瘤•全球致死率第二高肿瘤•中国每年新发38万例5-市场部内部培训,严禁对外传播或使用-MicrosatelliteInstability(MSI)和结直肠癌•结直肠癌可分别根据RAS、BRAF突变状态和微卫星状态来进行划分•MSI是指DNA复制时插入或缺失突变引起的微卫星序列长度改变的现象，是由某种MMR蛋白（MLH1、MSH2、MSH6、PMS2）功能异常所致的错配修复缺陷（dMMR）引发MMR蛋白功能异常错配修复缺陷MSI序列长度改变•MSI，即微卫星不稳定性，见于10-20%的早期结直肠癌患者和3-5%的转移性结直肠癌患者1,2•这类患者的肿瘤常位于右侧（近端），呈黏液性和低分化，并可见淋巴细胞浸润，同时更易于发生BRAF突变6-市场部内部培训,严禁对外传播或使用-Pembrolizumab是首个被美国FDA批准用于这是美国FDA批准的首款不依照肿瘤来源，而是依照生物标志物进行区分的抗肿瘤疗法2017年5月,FDA批准帕博利珠单抗用于高度微卫星不稳定(MicrosatelliteInstability-High,MSI-H)或错配修复缺陷(MismatchRepairDeficient,dMMR)的实体瘤患者。这是美国FDA批准的首款不依照肿瘤来源，而是依照生物标志物进行区分的抗肿瘤疗法（MSI-H结直肠癌既往需接受过氟尿嘧啶、奥沙利铂和伊立替康治疗，而MSI-H非结直肠癌实体瘤患者既往需接受过一种以上的治疗）7-市场部内部培训,严禁对外传播或使用-8全球首个大型三期随机临床试验评估帕博利珠单抗vs.标准化疗治疗一线治疗晚期MSI-H结直肠癌-市场部内部培训,严禁对外传播或使用-9-市场部内部培训,严禁对外传播或使用-10允许交叉重要!盲态独立中心影像评估研究者选择的标准化疗方案:mFOLFOX6:5-FU+亚叶酸钙+奥沙利铂FOLFIRI:5-FU+亚叶酸钙+伊立替康+-Bevacizumab:贝伐珠单抗+-Cetuximab:西妥昔单抗未经治疗-市场部内部培训,严禁对外传播或使用-FOLFOX方案详解11=singlemessage&isappinstalled=0-市场部内部培训,严禁对外传播或使用-12双终点,优效性设计,只要其中一个终点显示Pembro优效于化疗，即为研究成功。研究者选定给患者什么化疗方案,然后随机DMC建议209个PFS事件发生后进行第二次期中分析，如果单边a=0.0117，则提示PFS优效性达成。-市场部内部培训,严禁对外传播或使用-TreatmentDispositionPresentedByThierryAndreatTBD11患者退出研究研究一共入组307例患者，153例PD-1单抗组，全部接受了治疗；154例化疗组，143例接受治疗，其中FOLFOX11例，FOLFOX+Bev64例，FOLFOX+Cet5例，FOLFIRI16例，FOLFIRI+Bev36例，FOLFIRI+Cet11例。BEV100例(70%)Cet26例(18%)-市场部内部培训,严禁对外传播或使用-BaselineCharacteristicsPresentedByThierryAndreatTBD-市场部内部培训,严禁对外传播或使用-Progression-FreeSurvivalPresentedByThierryAndreatTBD中位OS16.5vs.8.2m12月-24月间PFS平缓前6个月存在交叉-市场部内部培训,严禁对外传播或使用-Progression-FreeSurvivalinKeySubgroupsPresentedByThierryAndreatTBDECOG0分更加优异RAS突变更差70岁以下更加优异-市场部内部培训,严禁对外传播或使用-AntitumorResponsePresentedByThierryAndreatTBD如何解读?-市场部内部培训,严禁对外传播或使用-RadiographicResponseinTargetLesionsPresentedByThierryAndreatTBD-市场部内部培训,严禁对外传播或使用-DurationofResponsePresentedByThierryAndreatTBDPembro一旦起效,效果非常持久,提示获益患者可以有非常高的OS(已经完成两年治疗)!-市场部内部培训,严禁对外传播或使用-AdverseEvents(AEs)inAllTreatedPatientsPresentedByThierryAndreatTBD-市场部内部培训,严禁对外传播或使用-21肠炎肝炎-市场部内部培训,严禁对外传播或使用-22近60%CrossOver率-市场部内部培训,严禁对外传播或使用-23-市场部内部培训,严禁对外传播或使用-KEYNOTE-177研究总结•全球首个取得阳性结果的三期,一线MSI-HmCRC临床研究•帕博利珠单抗疗效完胜化疗,PFS具有临床和统计学意义:中位PFS16.5mvs.8.2m,疾病进展风险降低40%;24mPFS率48.3%vs.18.6%•与帕博利珠单抗在其他瘤种的特点一致,取得疾病缓解的病人缓解持续:ORR43.8%vs.33.1%;中位缓解持续时间未达到vs.10.6个月;24个月DOR率83%vs.35%•3及以上不良反应为化疗的1/3•2017年FDA批准帕博利珠单抗三线MSI-H/dMMR突变,不分瘤种的”全垒打”适应症之后,帕博利珠单抗再次挺入一线,改变一线MSI-HCRC临床实践.24-市场部内部培训,严禁对外传播或使用--市场部内部培训,严禁对外传播或使用-还有哪些值得关注的问题?1.KEYNOTE-177研究是否能够改变临床实践?是!26-市场部内部培训,严禁对外传播或使用-还有哪些值得关注的问题?2.如何解释Pembro组29.4%的人疾病进展?可能原因有:•疾病快速进展:不是所有人使用免疫都能够快速起效•假进展:盲组影像评审,影像科不知道究竟是否是假进展(其他研究提示,MSI-H患者本身有效性高,假性进展可能更高)•诊断错误:没经过中心实验室复核MSI-H/dMMR检测,导致一部分人假阳性,不是真正MSI-H27-市场部内部培训,严禁对外传播或使用-还有哪些值得关注的问题?3.为什么不用PD-1+化疗或PD-1+CTLA-4?联合是否更好?•目前没有生物标记物告诉我们哪些病人对联合治疗管用•需要考虑联合治疗的毒性叠加,为什么要加上化疗?•FOLFOX+PembroinMSSCRC没有获益,只有AE增加•前6个月化疗组进展也很快•免疫+免疫–副作用管理更加困难(e.g.免疫性肠炎)•对于非常差的疾病,可以先用1-2cycles化疗,然后转用免疫治疗28-市场部内部培训,严禁对外传播或使用-还有哪些值得关注的问题?4.KN177的OS数据如何解读•假如最终结果表明即便在后线交叉接受了免疫治疗，OS不如一线直接使用免疫治疗，那更加说明免疫治疗应该早期应用，此时患者的免疫功能可能较后线要好，从而影响疗效•假如最终分析交叉接受免疫治疗的患者OS与研究组的相似，那说明不管早用还是晚用，免疫治疗均能给MSI-HmCRC患者带来肯定的获益，其实这在既往三线治疗中已经看到。•不管OS结果是否阳性,PFS已经达到阳性结果,该研究达到主要临床研究重点!29-市场部内部培训,严禁对外传播或使用-2020ASCOLandingMessage帕博利珠单抗继续引领免疫肿瘤浪潮,在消化肿瘤领域继续保持领先优势:•首个FDA获批的3L胃癌(KN059)•首个FDA获批的不依照肿瘤来源的抗肿瘤疗法(KN158,KN164)•首个FDA获批的2L食管癌(KN181)马上成为中国首个获批的食管癌免疫疗法•首个取得阳性结果的三期1L胃癌研究(KN062)•首个取得阳性结果的三期1LMSI-H结直肠癌研究(KN177)•可乐组合1L肝癌研究(KN524)30生命之钥,引领消化肿瘤ThankYou