试验设计

研究试验设计童新元中国人民解放军总医院试验设计之一名家名言世间有思想的人应当先想到事件的终局，随后着手去做。---伊索(古希腊预言家,公元前620-560)•长江上第一座大型水电工程---葛洲坝现实案例：文革中的长江葛洲坝•1970年葛洲坝仅据规划性文件，采边设计、边勘测、边施工方针匆忙上马，致质量差（浇混疑土不合格炸掉1．62万立方米），进度慢，浪费大（设计未完成，已花费人民币2.6亿元）。•周恩来称：葛洲坝是我一块心病。•1972年停工2年，重新设计。•1988年12月长江葛洲坝水电站建成。•世界上规模最大的水电站---三峡大坝（1994-2012）2009年6月27日，上海闵行区发生一栋在建13层楼整体倒塌。•2012年8月24日位于哈尔滨松花江上阳明滩大桥坍塌,该桥2009年12月5日开工，2011年11月6日建成通车，是长江以北最长的桥。2010年8月19日，宝成铁路德阳至广汉间石亭江大桥倾斜，西安至昆明K165次客车脱轨。一、研究设计的重要性•建造一座大坝、大桥、一座大厦，如果事先没有良好的设计就会倒塌，同样，进行一项科学研究，如果事先没有良好的设计科研就会失败。•科研设计如同建筑设计一样举足轻重。案例讨论1•某新创伤治疗方法的研究。研究者采用8只大鼠试验，从笼中随机抓到8只大鼠，进行创伤处理后，采用该新方法治疗。试验一周后，采用新治疗法8只大鼠创伤都愈合。•研究者结论：该新方法有效率100%，效果显著，值得临床推广。•试讨论。二、医学中的案例•典型统计案例1：胃冰冻疗法•1962年,美国明尼苏达医学院一位外科教授，根据动物实验和24名患者的治疗结果，在学术会上报告了胃冰冻方法治疗胃溃疡有效。于是制造胃冰冻机2500台上市，治疗病人上万例。使胃冰冻疗法风行一时。•但该疗法最终被科学正确的临床试验否定，验证胃冰冻方法无效。经典案例2结核病金制剂疗法•20世纪20至30年代，治疗结核病的金制剂疗法普遍流行，印度很多名医为此让病人采用，发表论文数以百计论证金制剂疗法的有效，并曾将金制剂疗法作为定论编入医学院的讲义。•20世纪50年代，医学上采用了有均衡对照的临床试验(controlledclinicaltrials)，作出否定金制剂疗法治疗结核病的结论。经典案例3绿豆治百病大法•2010年5月28日《央广新闻》报道，养生明星张悟本挂号费高达2000元，被称为京城最贵的中医。他的书上市6个月销量突破300万册，书中宣扬的“绿豆治百病大法”引发市场绿豆涨价，他提出每天一斤绿豆煮水喝能治近视、糖尿病、高血压还能治肿瘤等，这到底是科学还是谬论？中国医学现实案例•芒硝治疗法---胡万林•作家柯云路《发现黄帝内经》中胡万林被描述成“当代华佗”•绿豆疗法---张悟本•孔庆东认为张悟本救人无数，西医才是伪科学•泥鳅疗法---马悦凌•王林气功医疗。。。。。•方法有效吗？怎样科学验证？•典型统计案例4：•疾病治疗方法的研究•---医学历上第一次有控制的干预试验•1747年，英国J.Lind医生发现一类患者的主要症状是：要症状是腿部皮肤、牙龈以及黏膜上出血点。患者脸色苍白，双膝无力，情绪低落并且伴有一定程度的活动障碍等。这类疾病首次被希波克拉底(公元前460年—380年)描述。研究设计方案•现代医学认为是这坏血症的常见症状。•问题：坏血症如何治疗？•讨论：研究设计方案•当时英国对这病采用的治疗方案有6种：•1）苹果汁；4）泻药；•2）硫酸丹剂；5）桔子和柠檬；•3）醋；6）大蒜和芥子.如何评价6种治疗方案的有效性？1747年5月20日，Lind医生将12名病情相同似的患者带到一艘船上。分为6组每组两人，分别给予下列6种干预：•A组：每天饮1夸脱苹果汁；•B组：服25滴硫酸丹剂，每天3次；•C组：服2匙醋，每天3次；•D组：每天饮约半品脱海水，服缓和的泻药；•E组：每天食2个桔子，一个柠檬；•F组：每天服由大蒜、芥子等成份组成的干药。•其中，Lind医生的试验将病情最重的2名患者分到D组泻药是当时流行的治病方法。结果•当6月16日,船返回英国Plymouth港时，所有患者的病情都有好转。其中•E组恢复的最快、最好，其中一人到第6天就可以工作了。•B组也有一人比登船时健康。•Lind医生的试验并没有给出明确的结论.试验的评价•试问:•这个干预试验的优点?•这个干预试验的不足?•用现代统计学的观点看，Lind医生的干预试验有两点符合统计学要求：•一是设有对照组：6个干预相互比较；•二是质量控制：所有患者在同一条船上，便于监督服药和观察病情。无对照试验和质量控制不严而导致研究结果“失真”的例子，在现代医学研究中也常发生。试验的优点Lind医生的干预试验，还应做到：•1．采用随机分组方法，保证各组干预效果的可比性。试验将病情最重的2名患者分到泻药D组，D组的干预效果不及E组和B组也可能是病情所致，未必是干预的真实效果。•2．有足够多的试验病例。•3．用假设检验的方法比较多组间的差别，以推论本次试验的结果是否对所有坏血病患者都有效。试验的不足•4．病例确诊所有受试者应为经临床和实验室检查确诊的坏血病患者，保证研究的同质性。•5．Lind医生的干预效果评价用的是“病情是否好转”，属主观定性指标。采用血清抗坏血酸的含量、尿中抗坏血酸排出量等定量客观指标更好。坏血病的对症治疗•直到160年后，1907年,医学专家通过动物实验才真正从科学意义上解释了E组疗效最好的真正原因。•坏血病的对症治疗是补充维生素C。启示•研究设计的好坏，直接关系到研究结果的可靠信，任何设计上的缺陷，都不能期望事后弥补。•一项有问题的科研设计，不仅浪费资金，而且会导致试验的失败，甚至得出错误的结论，对后来的科研产生误导作用。•很多科研工作者仅依赖现有的专业知识进行研究，只是在实验做完后才开始想到运用统计学知识，从而导致研究试验的失败。•在试验开始之前，就必须运用统计学知识考虑试验设计方案是否科学可行。三、研究设计知识•英国统计学家费歇尔(RonandA.Fisher,1890-1962),在进行农业田间试验时首先提出。他发现在田间试验中，环境条件难以严格控制，随机误差不可怱视。故提出对试验方案必须作合理的安排，以减少误差的影响，从而提高研究试验的可靠信。1、误差及其来源•观察值（实际值）与真实值（理论值）之差称之为误差（error）。误差的来源•由于生物个体的变异性等原因使得误差在医学领域中广泛存在，误差有三个来源：•1）过失误差•2）系统误差•3）随机误差不同的误差应采取不同的方法进行处理。1）过失误差（grosserror）•是由于观察者的错误造成的误差。比如观察者记录错误，计算错误，数据录入错误，度量衡单位错误，甚至故意修改数据导致的错误。•科学研究中过失误差是不允许的，必须通过加强数据管理人员的责任心，完善检查核对制度来避免和消除过失误差，以保证数据和结果的真实性。2）系统误差(systematicerror)系统误差（systematicerror）又称为偏倚(Bias)，是试验因素之外的某些非试验因素干扰造成的实测值与真值之差。系统误差的产生原因复杂,主要是由于设计人员、受试者、观察者、研究者、仪器设备、研究方法及外部环境的非试验因素等原因的影响造成的有一定的变化规律的误差。产生系统误差的原因•（1）仪器的差异•（2）方法的差别•（3）试剂的差异•（4）条件的差异•（5）顺序的差异•（6）人为的差异系统误差处理方法系统误差对研究结果的影响很大。但是系统误差一般是恒向、恒量的，且有其特定的变化规律，所以可以通过严格、科学的实验设计将其减小或控制在最小范围之内。但不能通过统计分析方法来加以控制。3）随机误差(randomerror)•随机误差是由于实验对象个体的变异及一些无法控制的因素波动而产生的误差。•是排除过失误差、系统误差之后尚存在的误差。如正常成年人的体重，身高、心率各不相同。随机误差的产生•随机误差包括两类：•随机抽样误差•随机测量误差抽样误差（samplingerror）•抽样误差（samplingerror）是在随机抽样研究中，由于抽样而引起的样本统计量和总体参数之间的差异。•抽样误差的大小主要取决于个体之间变异程度的大小和样本含量的多少。•个体变异程度越大，样本含量越小，抽样误差就越大；反之亦然。减少抽样误差方法1）选择自身变异小的实验对象，如选择来自同一动物，同一批的实验材料，同时各实验对象的条件保持一致如动物的饲养环境、处理的措施等。2）增大实验样本含量。随机测量误差（randommeasurementerror）•随机测量误差指在同一条件下对同一观察单位的同一指标进行重复测量所产生的误差。•由于医学科学技术水平的限制，随机测量误差目前也是无法避免的，只能尽量提高仪器设备的准确性和精密性来控制随机测量误差在容许的范围之内。随机误差的特点•随机误差是由多种无法控制的因素引起，其大小和方向是随机变化。随机误差不可避免但是有规律，它以零为中心呈正态分布，所以可以利用概率统计学的方法对随机误差进行估计。研究讨论*•为了了解当今中国大学生的身体状况，在某个大学随机抽取了两个年级300名学生，询问他们的身体状况。统计得到平均年龄22岁，平均身高180cm，平均体重70KG，近视眼率30%，身体健康95%。•试问：•1）此调查研究中可能存在哪些误差？•2）如何避免或减少此类误差？2、研究设计的定义•在科学研究时，对研究方案作合理的安排，采用适当的研究试验次数，以减少随机误差的影响，减少试验的成本并能对数据进行有效的分析，提高研究试验的可靠信，从而实现研究目的。•研究设计包括专业设计与统计设计两个部份。第二节•统计设计主要是依据试验研究目的，从研究的现况条件出发，规定研究的因素，确定研究对象的引入方式和数量，选择恰当的效应指标，拟实施的方法、方案及数据收集、整理分析的模式,直至结果的解释,从而获得可靠的信息与结论。3、研究设计的类型•在医学研究中，根据观察者是否主动施加干预而分为两类：•干预研究设计（实验研究）•调查研究设计（观察研究）干预研究设计•是指研究者根据研究目的、通过对受试对象施加干预，严格控制各种影响因素，获得干预研究结果。干预研究设计的类型•动物实验设计•临床试验设计•社区干预试验设计动物实验•把动物,细胞,微生物等作为实验对象,对其施加某种干预，获得实验结果。•临床医学研究中，常常先进行动物实验，然后根据获得的结果，逐步过渡到人体。•例如,研究不同浓度药物对大鼠毒性强度的设计。•临床试验•临床试验(clinicaltrials)把病人作为试验对象,对其施加某种干预，获得实验结果。是为了探索疾病临床阶段，对病人身心无大损伤的试验。目的多为某种药物及某项疗法的效果观察。•例如,研究采用某新降糖药治疗糖尿病人疗效的设计。社区干预试验设计•是在某一地区或街道内人群中进行,对调查对象施加某种干预，获得试验结果。•社区干预试验常常是观察一项保护措施对干扰某种危险因素致病的效果。•例如,研究对新生儿注射乙肝疫苗预防乙型肝炎发病的作用。观察研究•是指对特定对象群体进行调查，影响被调查者因素是客观存在的，研究者只能被动地了解和如实记录。调查时，研究条件难以控制，只有通过合理分组、设置对照等手段尽可能地减少干扰。•例如关于吸烟与肺病关系的研究必定是观察研究而非干预研究，因为没有人会仅仅因为科学研究自愿同意抽烟。研究者不可能将试验对象随机分为两组，一组让它吸烟，一组不吸烟。•四、干预研究设计的基本内容1）试验设计的三要素•1、试验因素•2、试验对象•3、试验效应1、试验因素试验因素是根据研究目的，研究者希望着重研究的某些条件或方法。亦称处理因素。如治疗方法、用药剂量、用药时间等。如果研究中只有一个试验因素，则称为单因素，两个以上称为多因素。试验因素水平数•试验因素的不同取值称为因素的水平。•为了分析试验因素产生的作用，常要将试验因素分为不同的水平下进行。试验因素的不同取值数称为因素的水平数。•如研究某个新降糖药5mg,10mg不同剂量及服药前、服药1周、4周、8周的